宋永初二年(公元422年)十月，魏王拓跋嗣得知宋武帝病逝，命令扬州刺史达奚斤、广州刺史公孙表、尚书滑稽率领马步军2万多人攻打刘宋。十一月，攻陷滑台(今河南滑县东)，魏军乘胜逼近虎牢关(今河南荥阳汜水镇)。

司州刺史毛德祖戍守虎牢，两军相持不下。毛德祖命士兵从城内掘地7丈深，而后挖两条地道通向城外，出城后，又分成六条地道一直通到魏军营寨的背后。他招募400人组成敢死队由地道冲出，袭击敌军后方，敌营大乱，杀死敌人好几百，并烧毁敌人的攻城器械。敌军气焰有所收敛。

宋昌平元年(公元423年)闰四月，拓跋嗣亲自率领大军增援虎牢，监督众军攻城。虎牢被围200日，无日不战，双方战士死伤无数。毛德祖身陷重围，苦苦死守;而北魏援兵源源不绝，攻势越来越猛烈。魏军攻破外城，毛德祖在城内立即又筑起三道城防工事。敌军再攻破两道防线，毛德祖凭藉最后一道防线，昼夜坚守。将士的眼睛都熬红了，死伤已超过一大半，但由于毛德祖一向关怀战士，大家都毫无怨言，同心死守。

四月二十一日，魏军由城外挖地道通向城内，破坏城中的水井。虎牢山势峻峭，水源不足，井深40丈，水井是城中将士的生命线。井水枯竭则无法生存。到二十三日，人马干渴、疲乏，士兵因没有水喝，伤口连血也流不出来，再加上粮食已吃完，瘟疫流行，宋军几乎完全丧失了战斗力。这天魏军又发动一次猛攻，宋军实在无力抵抗，虎牢终于失守。

城将攻破时，将士要扶毛德祖逃跑，他慷慨激昂地说：“我誓与此城同命运，绝不能使城亡而身存。”城被攻破后，毛德祖被囚，托跋嗣看重他坚守节义，没杀他。直到元嘉六年(公元429年)，他65岁时死于北魏。

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