明崇祯十三年(公元1640年)，张献忠再度起兵，攻入四川。杨嗣昌率兵紧追。张献忠在明军占优势的情况下，采取快速流动，伺机歼敌的战略，不到5个月的时间，起义军驰骋了大半个四川。这几个月把明军拖得疲乏不堪，军心涣散，诸将意见纷纷。特别是左良玉和贺人龙两支主力，对杨嗣昌都不满。贺人龙尾追张献忠到广元(故治所在今四川广元)，就屯兵不进，左良玉也故意迟缓不前。张献忠抓住这一战机，在开县(故治在今四川开县)突然还击明军。杀参将郭世杰、游击郭开等，官军死伤大半，接着挥师顺江而下，出川进入湖北。起义军沿途烧毁驿站，杀死为官府传递情报的驿站塘卒，致使四川和湖北两省官方通讯中断。当张献忠兵抵当阳(故治在今湖北当阳东)时，张献忠命罗汝才与官军相持，自己率轻骑一夜急行军300里，在行军途中杀死官军的督军使者，并夺取军符。崇祯十四年二月十一日，张献忠的军队到达襄阳城(故治在今湖北襄阳)，张献忠派骑兵28人，装扮成官军拿着军符飞奔城下，高喊奉督师之命前来调兵。守城官吏验证军符后，让他们入城。半夜他们在城中起事，内外夹攻，湖北的军事重镇就这样被起义军轻而易举地攻占了。至此，起义军终于粉碎了官军的围剿，杨嗣昌也为此畏罪自杀。

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