明天启元年(公元1621年)，奢崇明在四川叛乱，第二年二月，贵州宣慰同知安邦彦也在贵州发动叛乱，自称罗甸王。不几天，贵阳以西数千里地全部落入叛军之手，贵阳几乎成为一座孤城。而在这之前，为讨伐奢崇明，贵阳主力几乎开赴播州(今贵州遵义)增援去了。所以叛军围城时，城中文武官员没有几个人，而且仓库空虚，武器缺乏。贵州巡托李枟将城中士兵分为五部分，分守四门，另一部分在城内巡逻，防止内变。叛军集中精锐部队攻打北门，李耘率兵殊死抵抗，转而攻打东门，也遇到同样坚决的反击。叛军于是改变策略，日夜轮番攻城，以此拖垮官军。同时作竹笼1万多个，中间筑土，站在上面居高临下攻城。李枟派敢死队出城，烧毁竹笼，并多次派兵出城拦截叛军的军粮。贵阳被围，朝廷派川贵总督张我续、巡抚王三善率兵赶往援救。叛军得知官军援军将到，更是竭尽全力日夜攻城。攻城的云梯像蚂蚁般地搭附在城墙上，好多次几乎被攻破了。每当这时，李枟总是奋臂高呼，激励士卒拼死抵抗，使贵阳城一次又一次地转危为安。十二月初七，王三善的援军终于抵达贵阳城。被围10个月之久的贵阳，到后来城中的粮食、菜、草、皮革都吃尽了，于是吃死人肉、甚至吃活人肉。贵阳被围前有10万户，解围时仅剩千余人。在守城过程中，李枟决心与城共存亡。他将自己的衣服、书籍全部烧毁，告诉家人，危急时就自杀，并给他们发了刀和绳子之类的自杀工具。贵阳城幸免于叛军洗劫，李枟的智、勇、忠贞起了很大的作用。

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