周昌和刘邦是同乡。当刘邦以泗水亭长的身份在沛县起义时，周昌与其兄周苛就跟随刘邦。周苛被项羽烹了之后，周昌就接替其兄担任御史大夫之职。因破项羽有功，封为汾阴侯。

周昌说话有点结巴，但为人性格坚强有力，敢于直言。自萧何、曹参往下，都很尊重他。汉九年(公元前198年)，有一次，周昌在很晚的时候入宫奏事。一入禁中，发现刘邦正搂抱着戚姬，急忙转身就走。刘邦追上了他，骑在他脖子上，问道：“朕是个什么样的君主?”周昌仰起头，毫不客气地说：“陛下是夏桀、商纣一类的君主!”意即骂刘邦是无道昏君。刘邦笑笑，并不介意。然而，终归有些惧怕周昌。到了刘邦准备废太子而改立戚姬的儿子如意为太子时，大臣们谏阻都不听，而周昌廷争最为激烈。刘邦问他反对的道理，周昌本来口吃，又在生气激动的时候，说话更加结巴：“微臣口不能言，然而臣期期知不可改立太子;陛下真的要废，臣期期不奉诏。”说得刘邦开心地笑了起来。改立太子一事当然也就作罢了。

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