至正十八年，山东红巾军毛贵所部挥师北伐，进逼大都。元廷急忙征调各地的军队保卫大都，元顺帝特意下令察罕帖木儿率军驻扎涿州。察罕帖木儿留下部队驻防清秋 (今属陕西)、义谷 (今陕西蓝田西南)、潼关、南山山口等地，防止红巾军再次进攻陕西，他自己亲率精锐大军前往大都。当时中路红巾军已经翻越太行山，攻破上党，攻掠晋宁 (今山西临汾)、冀宁 (今山西太原) 等地，相继占领了云中 (今山西大同)、雁门 (今属山西)、代郡 (今山西代县)等地，并分兵向南进攻大都。察罕帖木儿派兵在太行山南山关隘设伏，他亲自率重兵驻扎在闻喜、绛阳。红巾军果然南下经过南山，遭到察罕帖木儿伏兵的重创，伤亡惨重。随后，察罕帖木儿分兵驻扎泽州 (今山西晋城)，封锁碗子城;驻军上党，封锁吾儿谷;驻军并州，封锁井陉口，以堵塞红巾军南下太行的所有通道。久攻不克后，红巾军被迫离开山西，转战河北，大都的危机暂时得以解除，元廷为察罕帖木儿加官为陕西行省右丞兼陕西行台侍御史、同知河南行枢密院事。此后，元顺帝对察罕帖木儿非常器重，让其守卫关陕、晋冀地区，安抚镇守汉沔、荆襄地区，赋予其便宜行事的权力。

当年五月，红巾军刘福通部攻克汴梁，开始营造宫殿，修建国都，改立年号。一时间，巴蜀、荆楚、江淮、齐鲁、辽海，西至甘肃，到处都可以见到红巾军起义的浪潮，元末农民战争达到了一个高潮。察罕帖木儿只得收缩兵力，在北面守住太行山，南面守住巩、洛，察罕帖木儿率领中军驻守渑池。恰逢红巾军大将周全率军攻打洛阳，察罕帖木儿下令死守洛阳，他亲率精锐骑兵从宜阳出发，增援洛阳。周全见久攻不下，担心察罕帖木儿重施奇袭陕州的故伎，只好率军撤退。洛阳之围解除后，元廷再次犒赏察罕帖木儿，拜其为陕西行省平章政事，兼任同知行枢密院事。至正十九年，察罕帖木儿趁红巾军四面出击，兵力分散之机，准备进攻汴梁。当年五月，察罕帖木儿率军进驻虎牢，派出骑兵兵分两路，一路攻掠汴梁以南地区，先后占领了归州、亳州、陈州、蔡州;一路攻掠汴梁以东地区，以战船纵横黄河之上，水陆并进，占领曹州 (今山东菏泽) 以南，占据黄陵渡。随后，察罕帖木儿调集驻扎在陕西的军队，出函谷关，过虎牢关;又以山西部队出太行山，渡过黄河，在汴梁城下会师，先行攻克了汴梁的外城。察罕帖木儿率领大军驻扎在杏花营 (今河南开封城西)，指挥各路大军围绕汴梁修筑堡垒，企图困死城内的红巾军。红巾军屡次出城作战，屡次失败，只得死守内城。当年八月，城中粮尽，察罕帖木儿和部将阎思孝、李克彝、虎林赤等人商议，决定分路攻城。当天夜里，元军登城而入，刘福通率领数百名骑兵护卫韩林儿从东门逃走，元军俘获义军家属数万人，官员五千人。汴梁城破后，红巾军起义转入低潮，黄河以南地区相继被元军攻占。“捷报” 传到元廷后，朝廷以功拜察罕帖木儿为河南行省平章政事，兼知河南行枢密院事、陕西行台御史中丞。

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