就在贾鲁治河的同时，韩山童、刘福通等人以白莲教起事于颍州 (今属安徽)，元末农民战争爆发。起义军以红巾为号，一时间襄阳、樊城、唐州、邓州都起兵响应。焦头烂额的脱脱采取了血腥的镇压手段，他上奏任命他的弟弟也先帖木儿为知枢密院事，率领大军十余万人进攻河南。结果在驻军沙河时，大军于深夜发生营啸，十余万大军不战自溃，也先帖木儿率残部退守朱仙镇。当时陕西行台监察御史弹劾也先帖木儿丧师辱国，脱脱大怒，将陕西行台御史大夫调任湖广行省，其他御史贬为各州府判官，从此没有人敢议论朝廷大事。至正十二年八月，脱脱亲率大军出征徐州的红巾军芝麻李所部。当年九月，脱脱所部攻克徐州外城。第二天，大军四面攻城，攻破了徐州内城，芝麻李逃走，脱脱下令在城中进行了惨无人道的大屠杀。元顺帝收到“捷报”后，派中书平章政事普化等人传旨，任命脱脱为太师，兼任右丞相。此后，元军在各地地主武装的配合下，大肆镇压各地的红巾军，农民起义转入了低潮之中。

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