杨涟弹劾魏忠贤，左光斗曾和他一起谋划，又和高攀龙一起揭发崔呈秀贪赃。因此，魏忠贤和他的党羽都十分憎恨他。等到魏忠贤驱逐了赵南星、高攀龙、魏大中以后，接着就着手驱逐杨涟、左光斗。左光斗十分气愤，便草拟奏疏，弹劾魏忠贤和魏广微三十二条罪状，准备十一月二日上奏，并事先将妻子遣回原籍。魏忠贤打探到了这件事，便提前两天把他和杨涟免职。这些奸佞小人还不解恨，又制造汪文言案，同时还挂上左光斗的名字，派差役前往逮捕。当时，父老乡亲见状都抱着马头痛哭，哭声震彻原野，差役也为之流泪。到达京师之后，左光斗就被关入狱中，遭受严刑拷打，许显纯污蔑他们收受杨镐、熊廷弼的贿赂，杨涟等人最初不承认，后来担心不承认的话会被他们毒打致死，希望被送往法司，可以缓死，这样的话，以后还有机会澄清事实，诸人于是都诬服。左光斗被诬告贪污受贿白银两万两。魏忠贤又矫旨，仍令许显纯每隔五天就拷打他们一次，并不将其交给法司。诸人这才后悔当初失算了。容城孙奇逢是一位侠义之士，他与定兴鹿正因左光斗对畿辅做了很多好事，便提议大家凑钱。他的这一提议得到了大家的争相响应，凑钱达数千，原打算代为交纳，以缓解对左光斗的刑狱。但左光斗和杨涟在同一天被狱卒所杀害，时为天启五年 (1625) 七月二十六日，左光斗年五十一岁。

左光斗已死，所谓 “赃银” 还没有交清。魏忠贤便令抚按严加追赃，逮捕左光斗的亲属十四人。他的大哥左光霁被株连致死，母亲因痛哭儿子而死去。都御史周应秋还认为官员追赃不力，上疏要求查办官员，因此导致很多人家破人亡。当魏忠贤编定《三朝要典》 时，“移宫案” 以杨涟、左光斗为罪魁祸首，甚至准备开棺戮尸。有人劝解，这才没有实行。等到魏忠贤被杀，左光斗被追赠为右都御史，录用他的一个儿子为官。此后，又追赠左光斗为太子太保。福王时，追赠左光斗谥号 “忠毅”。

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