魏忠贤及其党羽十分憎恨赵南星。每当假传皇帝下诏、告示时，总是将他看作罪魁祸首。于是，御史张讷就弹劾赵南星的十大罪状，并弹劾邹维琏、程国祥、夏嘉遇及王允成。阉党得到圣旨，将他们全部削职，贬为平民。又叫人再次上奏赵南星的同伙，张讷又列上李邦华及孙鼎相等十四人的名字，将他们全都贬黜了。自此被赵南星摈弃的人，没有不被提拔任用的;他向来所推重奖赏的人，全都遭到了意想不到的灾祸。石三畏也被起用任命为御史，上疏攻击赵南星以及李三才、顾宪成、孙丕扬、王图等十五人。已经去世的都剥夺其官职，有官职的遭到更加惨烈的祸害。不久，因为汪文言的供词涉及到赵南星，交给抚按审讯。正好郭尚友巡抚保定，而巡按马逢皋也对赵南星怀恨在心，于是几个人便相邀在公庭上污辱他，鞭答他的儿子赵清衡及外孙王钟庞，将他们关入监狱，让赵南星赔偿赃款一万五千两银子。赵南星家本来十分贫穷，最后靠亲友捐助才将官司了结。最后将赵南星发配代州。嫡母冯氏、生母李氏，都因哀痛过度而死。七岁的儿子也因过度惊吓而死去。赵南星到达发配地，泰然自处。

庄烈帝即位，下诏赦免他回京。巡抚牟志夔是魏忠贤的同党，故意推迟遣送他回来，赵南星最终死在发配的地方。崇祯初，赠太子太保，谥忠毅。

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