太监冯保忌恨高拱，张居正则与冯保关系密切。穆宗去世，神宗朱翊钧初即位，高拱要弹劾冯保，张居正秘密给冯保通风报信，并与冯保合谋将高拱罢职，张居正一跃成为内阁首辅。在张太皇太后的支持下，张居正与冯保一起辅佐万历小皇帝，实行了一系列改革，一改国家颓废的局面，史称 “万历新政”。

张居正深受万历皇帝信任。他忠心辅佐小皇帝，亦师亦友亦臣。他编辑了之前各朝治乱的故事一百多条，绘成图，以俗语解之，便于小皇帝理解。小皇帝一旦有做错的地方，他和冯保一起劝谏。小皇帝想要看灯会，张居正趁机劝谏要节省，小皇帝就听从了。每次皇帝犯错，李太后都要说：“张先生知道了怎么办? ”

有皇帝、太后的信任，有冯保的合作，张居正大刀阔斧开始了自己的新政。他整顿吏治，开源节流。他加强官吏考核，斥责不能尽职的人甚至贬职，裁汰朝廷的冗余官僚，淘汰并惩治了一批官员。在执行上，他赏罚分明，执法严厉，言必信、行必果。在他执政期间，百官尽忠职守，不敢有丝毫懈怠，更不敢文过饰非。朝廷号令的效力空前增强，不管有多么远，一旦朝廷的命令到达就要立即奉行不悖。明朝官僚系统的行政效力得到大大提高。黔国公沐朝弼屡次犯法，按律应当逮捕，但朝廷上下都认为此事很难办，张居正就改立沐朝弼的儿子袭爵，派人捆绑沐朝弼，沐朝弼不敢反抗，抓到京师后，张居正免了他一死，将他幽禁在南京。那时的御史在外常常仗着可以上奏折弹劾的权力欺凌巡抚，张居正决定打压御史们的嚣张气焰。只要有一件事情做得稍有不对，就立即斥责，又责令他们的上司严加考查。万历年间，天下太平已经很久了，有盗贼群起，甚至抢劫官府库房，地方政府却常常隐瞒这类事情不上报，张居正下令如有隐匿不报者，即使优秀的官吏也必撤职，地方官再不敢掩饰实情，严厉制裁，盗贼因而减少。

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