之后，杨涟历任兵科都给事中、礼科都给事中、太常少卿、左佥都御史、左副都御史等官职。熊廷弼遭到攻讦，唯独杨涟为其公正辩护。不久，魏忠贤开始掌权，奸佞小人纷纷依附他，但还害怕朝中正直的大臣，不敢放肆。杨涟和赵南星、左光斗、魏大中等人与魏忠贤的党羽在朝廷中激烈斗争。魏忠贤及其党羽兴汪文言狱，罗织杨涟这些人的罪名。

天启四年 (1624) 六月，杨涟上疏弹劾魏忠贤二十四条大罪。魏忠贤听说后，十分害怕。他的党羽和客氏在熹宗朱由校面前为他说情，杨涟被斥责。杨涟本打算早朝时再次弹劾，恰好魏忠贤让熹宗朱由校好几天取消了早朝。熹宗朱由校出来，数百太监紧紧围在皇帝周围，命令官员不得奏事，杨涟不得已不再上奏。从此之后，魏忠贤更加想要杀掉杨涟。

魏忠贤先是诬陷杨涟大不敬之罪，将杨涟和吏部侍郎陈于廷、佥都御史左光斗一起贬为平民。这样也不解恨，他命人再次追究汪文言案件。天启五年 (1625年)，杨涟、左光斗被弹劾党同伐异、招权纳贿，并逼迫汪文言诬陷杨涟接受熊廷弼行贿。汪文言仰天大呼：“世间怎么会有贪赃的杨大鸿呢? ”他至死不肯陷害杨涟。魏忠贤党羽就自己编造供词，诬陷杨涟受贿两万并逮捕了他押解赴京。百姓、官员数万人在路边为他呼号，经过的村子、市集全部为他焚香祷告，祈祷杨涟能够生还。下狱之后，杨涟被阉党许显纯严刑拷打，体无完肤，当年七月深夜，杨涟在狱中被杀害，享年五十四岁。

崇祯二年 (1629年)，他的案子被平反，追赠太子太保、兵部尚书，谥忠烈。

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