嘉靖二十一年 (1540) 八月，严嵩官拜武英殿大学士，执掌文渊阁兼任礼部主事。此时严嵩已经六十多岁了，却依旧身体很壮，不比年轻人差。每天很早严嵩就到西苑的朝房里工作，从不请假，给嘉靖帝留下了勤勉的良好印象。慢慢地，严嵩就专门在西苑服侍。皇帝曾经专门赏赐他银印，上刻 “忠勤敏达”。此时翟銮的资序在严嵩之上，严嵩派人弹劾翟銮。其他的内阁大臣没有权力听皇帝直接指示、替皇帝拟旨，所有的政事都由严嵩掌握。狡猾的严嵩既想要获得其他官员的好感，又要堵言官的口，于是向皇帝请求：今后如果皇帝有旨意，希望能和成国公朱希忠、京山侯崔元及内阁大臣一起拜见。皇帝不同意，但是心里更加喜欢严嵩。严嵩历任吏部尚书、大学士、少傅兼太子太师。

慢慢地，皇帝开始发觉严嵩的专横。皇帝重新任命夏言为内阁首辅，安慰性地加封严嵩为少师。夏言对严嵩的态度很是盛气凌人，经常斥责他的党羽，严嵩也无法救援。严世蕃此时担任尚宝少卿，横行霸道。夏言要治严世蕃的罪，严嵩父子到夏言的床前久跪不起求情，夏言才罢休。严嵩知道陆炳和夏言关系不好，就和陆炳交好，来倾陷夏言。他发现夏言不受皇帝宠信后，诬陷夏言，夏言最终被杀。其他的人再入阁，更是不敢和严嵩争锋。严嵩害死了夏言，自己反倒伪装得更恭谨。夏言以前曾被加封上柱国，皇帝也想照例加封严嵩。严嵩辞谢说：“这个官职位置高，我承担不起，我们国家虽然在建国初设立了这个官位，左相国徐达是第一功臣，他也只加封到了上柱国。请陛下不要给我这个官位。”嘉靖帝听了很满意，允许他辞掉上柱国的官位，转而加封严世蕃为太常卿作为奖赏。

嘉靖皇帝自信且刑罚苛刻，不允许让别人揭露自己的短处。严嵩因此常常利用这些特点让皇帝生气，皇帝生气了就会处罚人，以此来达到他的个人目的。明朝诸多名将大臣的死都和严嵩有关系。弹劾严嵩、严世蕃的人，前后有谢瑜、叶经、童汉臣、赵锦、王宗茂、何维柏、王晔、陈垲、厉汝进、沈炼、徐学诗、杨继盛、吴时来、张翀、董传策等，很多人被皇帝处罚，其中还有人被杀。

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