王化贞不听熊廷弼的命令，计划以降将李永芳作为内应，不战而胜。他的计划还没来得及实施，天启二年 (1622)，努尔哈赤亲率五万人马，分三路进攻，西平堡 (今属辽宁) 被围。王化贞调出广宁、闾阳 (今均属辽宁) 的守兵去攻打后金军队，三万大军全军覆没。王化贞非常信任的手下孙得功叛变，在城内高呼敌人大举攻来，人心惶惶，城中秩序大乱。王化贞被属下救出，狼狈不堪地逃出广宁 (今属辽宁)，在大凌河 (今属辽宁) 见到熊廷弼。王化贞在熊廷弼面前痛哭流涕，熊廷弼嘲笑他：“你打算一举荡平后金的六万军队，现在怎么样了? ” 王化贞惭愧不已，向熊廷弼建议设法阻击后金军队，熊廷弼认为已经无计可施，率领溃逃的军民撤回山海关。两日后。孙得功开门迎接清军入广宁城。辽东重镇广宁(今属辽宁)失守，熊廷弼竟然也不率军入城殊死战斗。熊廷弼丝毫没有尽到守土的责任，只是消极退至山海关 (今河北山海关)，接着王化贞也被清兵连追二百里，连饭都来不及吃，狼狈地退入关内。山海关 (今河北山海关) 以外的整个辽东完全被努尔哈赤占领，消息传至北京，上下大震。

熊廷弼和王化贞因此被捕，两人被判处斩。熊廷弼向宫里的太监重金行贿，后又反悔。大太监魏忠贤十分生气，诬陷熊廷弼向御史行贿并用计陷害他，最终，熊廷弼被皇帝冤杀。他的头颅也被送到边境传看，以示警戒。御史梁梦环诬告熊廷弼生前侵盗军资十七万余两，追抄其家产，连熊廷弼的姻亲们也因此破产。熊廷弼的长子熊兆圭，不堪受辱自杀。熊兆圭的母亲喊冤，江夏知县王尔玉为讨好阉党，将熊家两名婢女的衣服褪去，鞭打四十下。人们无不为之愤怒、叹息。直到崇祯二年，他的冤情才被昭雪，崇祯帝朱由检下诏允许熊廷弼的儿子把熊廷弼的头颅拿回去埋葬，谥襄愍。

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