天启三年 (1623) 春天，魏忠贤为了稳固自己的地位，将自己的党羽魏广微提拔为大学士。魏党和东林党爆发了第一场互相攻讦的战斗，两方都没得逞。魏忠贤和客氏反而又有封赏。魏忠贤行事更加肆无忌惮。他增加内操到一万人，这些士兵披着盔甲进出，还常欺凌弱小。他甚至篡改诏书赐死光宗选侍赵氏。客氏在宫内为非作歹，她杀掉了有孕在身的裕妃张氏，革掉成妃李氏的封赏，甚至用计让张皇后堕胎，熹宗朱由校此后再没有子嗣。宫里很多宫嫔、太监被客氏杀死。这年冬天，他开始掌管东厂。

天启四年 (1624) 四月，给事中傅櫆等上疏，诬奏左光斗、魏大中等与内阁中书汪文言勾结。魏忠贤借此株连很多官员。副都御史杨涟非常愤怒，弹劾魏忠贤二十四条大罪。魏忠贤向韩��求助不允， 只好到熹宗朱由校面前哭诉，请求辞去东厂都督，而客氏等人在一旁为他说情。熹宗朱由校不能分辨忠奸，态度温和地留下了魏忠贤，反而在第二天严词责备杨涟。之后魏大中及给事中陈良训、许誉卿，抚宁侯朱国弼，南京兵部尚书陈道亨，侍郎岳元声等七十多个人，纷纷上奏章揭发魏忠贤的不法行为，熹宗朱由校都不予理会。

经过这次斗争，愤恨的魏忠贤决定把所有和他意见不同的人都杀掉。此后，他动辄杖责大臣，工部郎中万燝因为上疏弹劾被杖责至死，吏部尚书赵南星、左都御史高攀龙、吏部侍郎陈于廷及杨涟、左光斗、魏大中等先后数十人被逐出朝廷。魏忠贤矫诏把自己的党羽安插到朝廷上下要害部位。为打击异己，他的党羽把反对派官僚开列名单。把数百名官员称为邪党，而将阉党六十多名官员列为正人。魏忠贤依照这份名单，更加猛烈地迫害东林党。

魏忠贤生祠

明末武清侯李诚铭出资为魏忠贤建立的生祠，崇祯即位后诛魏忠贤，改此庙为药王庙。

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