此后，朱元璋就以应天府为根据地，开始向江南一带发展，其声势也渐渐扩大。但是，此时朱元璋也面临着强大的威胁，他担心江左、浙右各郡都被张士诚和徐寿辉这两个劲敌给吞并，于是他就派徐达攻克了镇江(今属江苏)，接着朱元璋又率兵先后攻下了金坛、丹阳、江阴、常州、常熟、扬州等地。

凤阳明中都皇故城午门

始建于明洪武二年 (1369)，后来的南京故宫和北京故宫就是以它为蓝本修建的。

至正二十年 (1360)，朱元璋的一大威胁——徐寿辉被陈友谅杀害，接着陈友谅自称皇帝，国号为汉，占据了江西、湖广之地。同时，陈友谅还约张士诚联合进攻应天府，一时之间，应天大为震动。朱元璋就给胡大海传令，让他攻克信州 (今江西上饶) 以牵制陈友谅的后方，又命康茂才给陈友谅写了书信，骗取他的信任，说自己在此接应他，让他快来攻克应天府，陈友谅收到康茂才的信之后，果然率兵前来。于是常遇春就在石灰山设下埋伏，徐达在南门外布下阵势，朱元璋亲自督军于卢龙山。后来，陈友谅到达龙湾，众人想要开战。朱元璋说道：“天快要下雨了，赶快吃饭，趁着下雨的时候再攻击他。”过了一会儿，果然下起了大雨，士兵奋力抗战，将陈友谅的军队打得落花流水，陈友谅就乘别的船逃走了。而如朱元璋所料，张士诚果然没有出兵。

至正二十三年 (1363)，不甘心失败的陈友谅再次反击。他趁着朱元璋营救小明王韩林儿，就率兵进攻洪都 (今江西南昌)。朱文正 (朱元璋的侄子) 率领将士坚守八十五天。后来，朱元璋率兵进发洪都，陈友谅听说朱元璋到了，就解除对洪都的包围，在鄱阳湖迎战。双方在水上交战，死伤大致相等。后来，陈友谅出动巨船作战，朱元璋众将士的船小，因此进攻屡屡受挫。恰到黄昏的时候，刮起了大风，朱元璋就让不怕死的勇士驾着七艘船，采取火攻，烧了陈友谅的船只，一时之间，烟雾弥漫，火光映红了湖水。陈友谅的军队大败。之后，再次交战，陈友谅又大败。后来，陈友谅的很多将士都投靠了朱元璋，陈友谅后来中流矢而死。

而张士诚则静观朱元璋和陈友谅打得你死我活，他自己倒乐得轻松，还自立为吴王。岂不知，陈友谅既死，朱元璋的下一个目标将是他。

至正二十四年 (1364)，朱元璋在李善长等人的劝说下，也即了吴王之位。至正二十五年 (1365)，朱元璋下令讨伐张士诚，一举攻下兴化、泰州、高邮、淮安、徐州等地。朱元璋多次招降张士诚，张士诚均拒绝投降，于是朱元璋率军包围平江 (今江苏苏州)，最后张士诚被徐达俘获，自缢而死。

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