万历十四年 (1586年) 正月，光宗年满五岁，而郑贵妃受到皇帝的宠爱，生下皇三子常洵，颇萌生夺嫡的意思。申时行率领同僚再三请求皇帝确立太子，皇帝不听。朝廷大臣由于贵妃的缘故，大都指斥宫闱之事，这触犯了皇帝，使得他勃然大怒，遭到了严厉的谴责。皇帝曾经下诏让臣下直言进谏，于是郎官刘复初、李懋桧等人公然冒犯了贵妃。申时行奏请皇帝下诏书，指令各部门的进言只议论本部门职权之内的事务，听任长官选择性地呈送奏疏，不可以擅自递交给皇帝。为此，皇帝感到十分高兴，然而，申时行却遭到了众人的指责。

申时行连续奏请确立太子。万历十八年 (1590年)，皇帝召见皇长子、皇三子，下令让申时行等人到毓德宫觐见。申时行跪拜祝贺，请求皇帝急速决定大计。皇帝犹豫良久，下诏曰：“朕不喜欢激动聒噪。近来，诸位大臣的奏章一概被留在宫中，这是由于厌恶它们离间朕父子。如果明年朝廷中的大臣不再轻慢滋扰，朕定当在后年册立皇储，否则就等皇长子十五岁时举行册封。” 申时行于是就告诫朝廷大臣不要再激怒扰乱皇上。

第二年 (1591年) 八月，工部主事张有德奏请准备册立仪式的礼节。皇帝勃然大怒，下令延期一年。此时内阁也有奏疏呈送上去。当时，申时行正在假期，次辅许国将申时行的姓名排在第一位。申时行暗中呈上奏疏说：“臣正在度假，起初也不知道此事。册立皇储的事，皇上的意思已经十分明确了。张有德不识大体，希望皇帝亲自裁决，不要因为小臣而妨碍了国家大典。”为此，给事中罗大统弹劾申时行，认为他表面上附和群臣的提议请求册立皇储，而暗地里却延缓此事而与内宫交好。中书黄正宾又议论申时行陷害同僚，巧妙地逃避首事之罪。他们两个人都被罢黜官职。御史邹德泳又呈上奏疏，申时行坚持请求辞官。皇帝诏令他乘驿车回家。他回乡三年，光宗才出阁讲读;他回乡十年，光宗才被立为皇太子。

万历四十二年 (1614年)，申时行八十岁，皇帝派遣行人慰问。诏书传到他家门口他就去世了。申时行因为平定云南岳凤，加封为少师兼太子太师、中极殿大学士，诏赠太师，谥号文定。

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