马士英，贵阳 (今属贵州) 人。万历四十四年 (1616) 与怀宁 (今属安徽) 人阮大铖一起会试中举，三年后，他又中了进士，被授予南京户部主事。天启年，他任户部郎中，历任严州 (今属浙江)、河南 (今属河南)、大同 (今属山西) 知县。天启五年(1625)，他被擢升为右佥都御史，担任宣府 (今河北宣化) 巡抚。到宣府刚一个月，他就贪污公款，拿去贿赂朝廷官员，被镇守太监王坤揭发。最后被判守卫边境，后来流落到南京。那时阮大铖也因牵涉到魏忠贤逆案被罢官赋闲很长时间，躲避农民起义逃到了南京。两人关系很好。

阮大铖在南京 (今江苏南京) 和很多人结社议论朝政。东林党人图谋让周延儒做内阁首辅，并秘密筹集政治资金。阮大铖企图与东林消除敌对关系，就献金万两帮助周延儒。后来周延儒果然做了内阁首辅，想要报答阮大铖，遭到了东林党人强烈反对。阮大铖说既然我不行，那就提拔我的好友吧。马士英得以东山再起。崇祯十五年 (1635年)，马士英担任兵部右侍郎兼右佥都御史，总督庐阳、凤阳 (今均属安徽) 等处军务。保定总兵官刘超起兵造反，马士英等人奉命讨伐。崇祯十六年 (1636年)，马士英屡败叛军，围困刘超。刘超本来和马士英认识，就向他投降，马士英假装同意。刘超出来见面却不肯卸去佩刀，马士英笑着说：“你既然想归顺朝廷，怎么还用得着这样啊? ” 亲手上前卸下刘超的兵刃。随后他悄悄把刘超的部下遣散，失去部下支持的刘超被送往朝廷，凌迟处死。崇祯年间，全国各地都有人起兵造反，马士英几次剿灭起义军，颇有功劳。

崇祯十七年 (1637) 三月，京师被李自成攻破，崇祯帝朱由检在万寿山自缢身亡。南京 (今属江苏) 的大臣们听说消息，仓促间商议重新拥立皇帝。福王朱由崧、潞王朱常淓都在淮安 (今属江苏) 躲避战乱。按照伦常顺序，本来该立与崇祯帝朱由检血缘关系更近的福王为皇帝，但是文臣们怕福王当皇帝后，或许会追究之前的案子，如果潞王被立为皇帝就不会有这种问题了，文臣们还能向新皇帝邀功。前礼部侍郎钱谦益、兵部侍郎吕大器、右都御史张慎言、詹事姜曰广等人极力坚持拥立潞王，前山东按察使佥事雷縯祚、礼部员外郎周镳也来积极游说各方官员。

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