李自成实力大增，崇祯帝朱由检专门命人围剿。李自成遣精兵在途中伏击转移的明军，明军阵形大乱溃逃，总督傅宗龙被杀，李自成顺势攻下襄城、南阳、邓州 (今均属河南)等十五座城池，新任总督汪乔年与副将李万庆被杀于襄城 (今属河南)。开封 (今河南开封) 再次被李自成围困。崇祯十五年 (1642)，李自成第三次围住开封 (今河南开封)，决堤黄河冲毁开封城，城内百万户只有两万多人逃生。

这一年，清军再次入关，京师告急。李自成趁着大明自顾不暇，一路向北攻城略地。崇祯十六年(1643)，李自成自号奉天倡义大元帅，号罗汝才代天抚民威德大将军。三月，李自成杀掉罗汝才。他在襄阳大封功臣，设立官爵，激励将士们英勇作战。李自成还在自己占领的各个城池派守军和将领，各地起义军没有不听从他命令的。这个时候，当初聚齐商讨大事的十三营农民起义军只剩下了张献忠和李自成，而李自成的实力远远超过张献忠。张献忠在武昌建立 “大西”政权。十月，李自成攻破潼关(今属陕西)，杀死督师孙传庭，西安守将投降，陕西全省被占领。崇祯十七年(1644) 正月，李自成在西安 (今属陕西) 称帝，以李继迁为太祖，建国号 “大顺”，改元永昌，改名李自晟。他册立文武百官，整顿大军，准备东征占领京师。

崇祯十七年 (1644) 二月，李自成东征北京，过汾河，攻克太原 (今属山西)，巡抚蔡懋德战死。他又派兵到大名、真定 (今均属河北)，向北出击。他攻下大同 (今属山西)，巡抚卫景瑗、总兵朱三乐战死，代王被杀，至此代藩 (今山西北部) 宗室基本上被杀光了。他又攻克宣府 (今属河北)、居庸关，明朝官吏姜瑞、王承胤、唐通，太监杜之秩纷纷来降。三月十三日李自成火烧昌平 (今属北京)，京城派往昌平 (今属北京) 的探子全部投降，京城驻守的兵马也全部归降，明朝至此已经无药可救。

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