隆庆三年 (1569) 夏，海瑞以右佥都御史的身份巡抚应天十府。官吏们都忌惮他的威严，有劣迹的人大部分都自动离职。有权势的人家原用朱丹漆门，听说海瑞来了，又将门漆成黑色。

海瑞锐意革故鼎新，厉行改革。他向皇帝奏请疏浚吴淞江、白茆河，让河水流入大海，百姓因此受益匪浅。

海瑞向来痛恨豪绅大户兼并百姓土地，他极力折损豪强，安抚贫穷羸弱。贫民的田地被富户侵占的，海瑞全部替他们要了回来。海瑞反对奢靡的生活，他裁减官员差旅费用，士大夫经过该地一律不提供饮食，因此他们也极其怨恨海瑞。

海瑞的这些改革阻碍了豪绅大户掠取自己的利益，不久，给事中戴凤翔弹劾海瑞庇护奸民，鱼肉缙绅，沽名钓誉，扰乱政事，于是调他督办南京粮储。海瑞抚慰吴地刚半年，老百姓听说他将要离去，一时之间，哭声载道，很多人甚至还将海瑞的画像挂在家中祭祀。

海瑞即将就任新职，恰好遇上高拱主管吏部，此人向来对海瑞怀恨在心，他便将海瑞的职务并入南京户部，于是海瑞就告病回家。

海瑞后来再次被起用，但是由于他刚正不阿，直言进谏，导致小人对他怀恨在心，多次诋毁海瑞，海瑞也多次上书请求退休，皇帝安抚挽留，不同意他辞职。万历十五年(1587)，海瑞死在任上，时年七十三岁。

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