高拱、张居正最初在太学为同事的时候，相互之间关系很融洽，高拱经常称赞张居正的才华。李春芳、陈以勤离开内阁后，高拱成了内阁首辅，张居正次之。高拱性情正直且高傲，经常有人和高拱产生冲突，只有张居正退而不和他争斗，高拱都没有注意到。

隆庆六年 (1572)，穆宗病重，安排高拱、张居正辅佐年幼的神宗朱翊钧。本来穆宗只是让内阁两位大臣成为顾命大臣的，太监篡改遗诏命两人和冯保共事一起承担重任。太监冯保非常狡猾，本该晋升掌管司礼监，但是高拱两次推荐别人，就是不推荐他，冯保也因此开始怨恨高拱。同时冯保和张居正关系十分亲密。这些原因，直接导致了高拱的再次被逐。神宗朱翊钧即位，高拱因皇帝年幼，奏报惩办太监专政，废除司礼监的权力，归还内阁。他让党羽上疏攻击冯保，自己准备拟旨驱逐冯保。不料张居正将消息泄露给了冯保。冯保到太后面前告高拱擅权，建议驱走高拱。太后点头同意。第二天，皇帝召群臣入宫准备宣布两宫太后和皇帝的诏书，高拱以为肯定是要驱逐冯保，急忙入宫。等到宣诏的时候，才发现是在宣布自己的罪名并驱逐自己。高拱悲愤不已，伏地不起，被张居正架着出了宫，很快离开京城。

高拱离去后，冯保还遗憾没能将他置于死地，就编造了王大臣案，牵连到高拱。高拱被人解救，才得以赦免。几年后，高拱去世，终年六十六周岁。张居正请求恢复他的官位，并厚葬，冯保阻挠，只允许以半礼下葬，祭文中还有贬词。很久之后，高拱才被正名，追赠太师，谥文襄，他的儿子也被封官。

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