穆宗驾崩，冯保抓住机遇，他找到后妃说了许多孟冲的不是，后妃最后把孟冲的职位授予冯保，冯保终于坐上了梦寐以求的职位。接着，他又假传遗诏 “阁臣与司礼监同受顾命”，使自己与内阁首辅高拱、次辅张居正、高仪同为神宗朱翊钧顾命大臣。

隆庆六年 (1572) 六月，十岁的神宗皇帝朱翊钧登基。在登基仪式上，冯保泰然走上台阶，站立在御座旁边，始终寸步不离，面不改色，满朝文武百官大为惊骇，很多人心中非常不满。从此之后，冯保步步高升，深受李太后重用。首先，他由秉笔太监晋升为掌印太监，同时又提督东厂，统管朝廷内外事务，并协助李太后负责小皇帝的教育问题。因为有李太后撑腰，神宗朱翊钧也惧冯保三分，称其为 “大伴”，每当要做不合太后之意的事时总是千方百计避开他。

冯保平步青云，这种情势的转变，引起高拱不满，高拱见冯保权力越来越大，便授意六科给事中程文、十三道御史刘良弼等大臣，轮流上奏章诉说冯保的奸邪，提出 “还政于内阁” 的口号，又组织给事中陆树德等一批大臣上书弹劾他，想定冯保的罪并驱逐他出朝廷。可是，冯保自有对策，他将奏折藏匿起来，多次与张居正商议将高拱驱逐出朝廷。终于，冯保抓住了高拱的把柄。在穆宗病故后，高拱悲痛不已，曾在内阁中毫无顾忌地说 “十岁太子，如何治理天下”，冯保抓住这个把柄向后妃及太子告状，说高拱竟敢公然诋毁太子，认为太子做不了国君。后妃听后大怒，而太子听后脸色也大变，便下旨将高拱革职，回家闲住。不仅如此，甚至是支持高拱的一批大臣也被查办处置。

清明上河图

《清明上河图》曾在冯保手中被珍藏，现今图上还有冯保的题跋，冯保之后直到清乾隆之前，《清明上河图》 的收藏已无法考证。

高拱的离开，冯保总算除了眼中钉，但是他的怨恨仍未消失，又使计谋制造 “王大臣事件”，想把高拱永远铲除，可惜这次栽赃却没能得逞，反而为自己沾得了一身污泥!

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