陈友谅素来喜欢玩弄权术，现在又仗着自己占据着江西、湖广，兵力强盛，就想向东发展势力攻打应天 (今江苏南京)。他想与张士诚联手共灭朱元璋，但是张士诚却态度暧昧、摇摆不定。朱元璋当然很担心他们联手，因为当时陈友谅的军事力量是在朱元璋之上，一旦陈张联手，自己的胜算就更小，只能等着向别人称臣了。于是朱元璋想了个办法，在自己军中找来陈友谅的故友康茂才，他叫康茂才故意引陈友谅的水军东下应天。陈友谅以为有康茂才做内应，大队人马浩浩荡荡开往应天。到了江东桥，怎么都找不到康茂才，这才知道上当受骗。此时，陈友谅部内外受夹击，又刚好遇到退潮，上百艘巨舰搁浅，没有退路。死伤者无数，百艘战舰被俘虏，陈友谅乘小船逃跑。朱元璋派大将穷追不舍，陈友谅聚集残部再次抵抗。但是朱元璋部士气正高，陈友谅部死的死，伤的伤，精疲力竭，终于寡不敌众，再次败下阵来。陈友谅只得弃太平城而走，逃往江州。朱元璋乘胜追击，又一举攻下安庆。原先安庆是由赵普胜镇守的，陈友谅把赵普胜轻易杀掉以后，驻军将领都心生怨意，朱元璋一来，于光、欧普祥、张志雄等将领都表示归降。但事有曲折，不久后，陈友谅手下大将张定边又率军突袭安庆，暂时夺回了安庆。

鄱阳湖大战

这是中国历史上规模最大的一次水战，陈友谅部有60万人，朱元璋部投入20万人，是一次以少胜多的著名战例，朱元璋建立明朝后，就称 “开基立业，首功江西”。

朱元璋很想夺回刚刚到手的安庆，但是一时之间又没有太好的办法直取安庆。这时，刘基献策，应该直接攻打江州，陈友谅的军队一旦心脏地带遭受重创，安庆自然可以轻松取下。朱元璋采纳了军师的计策，大举突袭江州，陈友谅毫无心理准备，也无战斗准备，只得半夜带着妻子仓皇出逃，奔往武昌。后来，陈友谅麾下大将相继归降朱元璋，原来陈友谅的城池也随之落入朱元璋手中。

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