高宗即位后，长孙无忌被拜授为太尉，并兼任扬州都督。永徽二年(651)，长孙无忌监修国史。高宗曾经对群臣感叹说，自己广开言路，虽然上奏的人很多，但可以采纳的建议很少。长孙无忌对答道，尽管如此，仍然应该广开进谏之路，以免民情不能上达于朝廷。当时，长孙无忌身居舅父的位置，多次进献计谋，高宗无不顺从采纳。

永徽六年，高宗想立武昭仪为皇后，长孙无忌始终不同意，高宗于是暗中派遣使者，赐给长孙无忌很多金银宝器，试图取悦他。武昭仪的母亲杨氏也亲自谒见长孙无忌，多次求情。当时，礼部尚书许敬宗也多次为武昭仪求情，被长孙无忌厉言拒斥。然而，高宗最终没有听取他的劝谏，将武氏立为皇后。武皇后因为长孙无忌接受了重赏却不帮助自己，因此怀恨在心。显庆四年 (659)，中书令许敬宗密奏高宗，声称监察御史李巢勾结无忌，企图谋反，高宗下令许敬宗和侍中辛茂审理此案。于是编造出长孙无忌谋反的供词，并请求高宗将他收捕入狱。高宗哭着说：“我决不忍心将舅父治罪，否则，后代的良史都要说我不能善待亲戚。”然而许敬宗却危言耸听，再次向高宗进谗言。于是高宗没有亲自审问长孙无忌谋反的事由，就听信了许敬宗的谗言，剥夺了长孙无忌的官爵，将他流放到黔州。不久，许敬宗和吏部尚书李义府派遣大理正袁公瑜，前往黔州重新审讯长孙无忌谋反的情况，袁公瑜逼着他自缢而死。上元元年 (674)，皇帝下诏恢复了长孙无忌的官爵。

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