不久，独孤信任领军。又随宇文泰收复弘农，攻克沙苑。朝廷改封他为河内郡公，增加食邑二千户。当时俘虏中有独孤信的亲属，独孤信才知道父亲的死讯，于是为父亲服丧守孝。不久，他被起用为大都督，率军和冯翊王元季海进入洛阳。颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。大统四年 (538)，东魏将领侯景等人率军围攻洛阳。独孤信占据金墉城，依靠地势据守了十几天。等到宇文泰援军抵达瀍东，侯景等退走。独孤信与李远为右军，作战失利，东魏就攻占了洛阳。大统六年(540)，侯景侵犯荆州，宇文泰命令独孤信与李弼出武关。侯景退走，宇文泰任命独孤信为大使，抚慰三荆。不久，任陇右十州大都督、秦州刺史。此前，地方官员昏庸懦弱，政令荒谬违背常理，百姓有冤情上诉，多年不能决断。独孤信抵达秦州后，公事再无积压。他以礼义教化百姓，劝他们耕田养蚕，在几年时间里，公家私人都富足起来，流离的百姓愿意归附的有数万家。宇文泰因为他的威信远近闻名，所以赐给他名叫 “仚信”。

大统七年 (541)，岷州刺史、赤水藩王梁仚定起兵反叛，朝廷诏令独孤信征讨。不久，梁仚定被部下杀死，但是他的子弟又收编残余部众继续顽抗。独孤信就率兵奔向万年，驻兵三交口。贼兵全力拒守，独孤信就通过一条隐秘的小道快速抵达稠松岭。贼兵没有料到独孤信军队的到来，望风逃散。独孤信乘胜追击，直到达城下，贼兵全都出城投降。独孤信被加授太子太保。邙山之战中，大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击，高欢追击的骑兵惊恐慌乱，各军因此得以保全。十二年 (546)，凉州刺史宇文仲和占据州城，不接受代替他职务的人，宇文泰命令独孤信率领开府怡峰征讨他。宇文仲和绕城固守。独孤信夜里命令将领们用战梯进攻城的东北面，他亲自率领壮士袭击城的西南面，到天明时攻克下来，擒获了宇文仲和，俘虏了百姓六千户，送到长安。独孤信拜为大司马。十三年 (547)，大军东出讨伐。当时因为柔然侵犯，朝廷令独孤信移师镇守河阳 (今河南孟州)。

商旅图·北朝

《商旅图》，敦煌壁画中的北周时期作品 (莫高窟第296窟)。画面生动反映了6世纪商旅古道东西交往的风貌。

十四年 (548)，他升任柱国大将军，诸子都因他的战功受朝廷赐予的封爵食邑。独孤信在陇右的时间很长，请求回朝，宇文泰不答应。有从东魏来的人，告诉他母亲的死讯，独孤信为母亲服丧守孝。正值魏太子和宇文泰巡视北部边境，顺便到河阳看望独孤信。独孤信陈述哀苦之情，请求遵循送终的礼制，宇文泰又不同意。于是朝廷追赠独孤信的父亲库者为司空公，追封独孤信的母亲费连氏为常山郡君。十六年 (550) 大军东出讨伐，独孤信率领陇右几万人跟随大军，到崤坂后返回，升任尚书令。六官制度建立后，独孤信任大司马。孝闵帝即位，独孤信升任太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。

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