翟让的部将王儒信劝翟让当大冢宰，总揽各项事务，来夺取李密的权力。李密听说后，就想谋害翟让。正赶上王世充列好阵势赶来，翟让出去抵抗，被王世充击退了数百步。李密与单雄信等人率领精锐部队迎战，王世充败退。翟让想乘胜而进，打破王世充的营垒，适逢天晚，被李密制止了。

第二天，翟让和几百人到李密那儿去，想设宴为乐。李密准备好了肴馔招待他，还密令安排翟让带领的人员分别进餐，各个门口都设好了防。翟让却没有察觉。李密请翟让入座，拿出一张好弓给翟让看，并让翟让试射。翟让拉满了弓正要射箭，李密命令壮士蔡建从后面斩杀他，接着杀掉了他的兄长翟宽和王儒信，其他随从也有被处死的。 翟让的部将徐世��被乱兵砍中，受了重伤，李密出面制止，才得以幸免。单雄信等人都磕头求饶，李密一并宽释了他们并加以抚慰。接着李密率领数百人到翟让大营，告诉众人翟让已被杀， 李密命徐世��、 单雄信、王伯当分别统率他的士兵。

独揽大权之后，李密又与王世充、宇文化及先后交战，均胜。无奈在与王世充的对峙中出现失误，答应用军粮与王世充交换军装，结果使归附自己的人变少，王世充的实力增强。再加上用人不当，几员大将纷纷带着自己守卫的城池投降王世充，最终使李密落入了进退两难的境地。当他要自刎以谢众时，部下纷纷劝说，最终李密归顺唐朝，拜任为光禄卿，封为邢国公。

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