隋开皇八年 (588)，隋文帝下令大举攻伐南陈，韩擒虎作为先锋，率军出庐江，直指南陈都城建康 (今江苏南京)。此时的南陈已是病入膏肓，陈后主荒淫昏庸，朝政腐败，军备松懈。

次年正月，韩擒虎抓住南陈军队欢度春节的时机，亲率五百人夜渡长江，偷袭南陈的军事要地采石 (今安徽马鞍山西南)，负责守卫的陈军都饮酒大醉，毫无防范，韩擒虎顺利攻取。接着，他又率兵进攻姑熟 (今安徽当涂县南)，仅用了半天就得以攻克。韩擒虎又命主力大军渡过长江，逼近陈都城建康。江南的父老乡亲早已听闻韩擒虎的威名，昼夜不绝地来军门前拜谒。南陈军队惊骇不已，其将领樊巡、鲁世真、田瑞等人也相继投降。当时负责平陈大计的晋王杨广将韩擒虎的战绩上表，隋文帝闻之大喜，宴请赏赐群臣。

晋王杨广派行军总管杜彦与韩擒虎合为一军，步兵、骑兵共两万向建康进发。陈后主派领军将军蔡徵镇守朱雀航 (秦淮河上的桥，今江苏南京镇淮桥东)，谁知守卫将士听说韩擒虎将至，吓得四处溃逃。陈军将领任蛮奴被隋将贺若弼击败后，弃军向韩擒虎投降。韩擒虎带领五百精锐骑兵，直入朱雀门 (南门)。南陈将士还想奋战，任蛮奴对他们说：“老夫都投降了，你们还打算做什么? ”于是，陈军四散而逃。韩擒虎平定建康，擒获陈后主，陈朝就此灭亡。

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