当时太子杨勇不受文帝喜爱，文帝早就有废立太子的心思，对高颎说：“晋王妃有神附体，说晋王将得到天下，怎么办呢? ” 高颎长跪说：“长幼有顺序，怎么能废立呢? ”文帝不说话。独孤皇后知道高颎的想法不可改变，暗地里想除掉他。

高颎的夫人去世，皇后对文帝说：“高仆射年纪大了，却失去了夫人，陛下哪里能不为他娶一个妻子呢? ” 文帝把皇后的话告诉高颎，高颎流着眼泪推辞道：“臣现在已经老了，退朝后只不过在书房里读佛经罢了。虽然陛下十分可怜我，但再娶妻子，不是我所愿意的。” 文帝于是作罢。

这时，高颎的爱妾生下一个儿子，文帝听说了以后很高兴，皇后却很不开心。文帝问起缘故，皇后说：“陛下还能再相信高颎的话吗? 当初陛下要为他娶妻，高颎心里想的是爱妾，当面欺骗陛下。现在他的欺诈已经现形了，陛下怎么还能再相信他? ” 文帝于是疏远了高颎。

适逢朝廷讨论征伐辽东 (今辽宁辽阳)，高颎坚持说不可以。文帝不听，任命高颎为元帅长史，跟着汉王征讨辽东，遭遇冷雨发生传染病，没有取胜就回朝了。皇后对文帝说：“高颎一开始不愿意出征，陛下非要派遣他去，我就知道他会无功而返。”再加上皇后听信军中小人的谗言，将之转述给文帝，文帝越发不高兴。

不久上柱国王世积因犯罪被杀，在审问过程中，涉及皇宫中的事情，供说是从高颎那里得知的。文帝听说此事之后大为震惊，想给高颎定罪。当时，上柱国贺若弼、吴州总管宇文弥、刑部尚书薛胄、民部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等人证明高颎无罪，文帝愈加愤怒，把他们一起交给执法官吏。从此朝中大臣没有谁还敢替高颎说话。高颎因罪被免官，以公爵身份放还府第。

彩绘陶房·隋

过了不久，文帝去秦王府，召高颎来陪宴。高颎流泪叹息，不能抑制自己的悲痛，独孤皇后也在对面哭泣，左右人等都流泪。文帝对高颎说：“我没有辜负您，您自己辜负了自己。”便对周围的大臣说：“我把高颎看得比儿子还要重要，即使有时看不见，也像在眼前一样。但自从他被解职，我就把他彻底忘掉了，就好像从来没有过这个人一样。所以臣子不可以用自己的功绩地位来要挟皇帝，自封为天下第一。”

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