高颎自幼聪慧，器度宏大，读了一些史书，尤其擅长于辞令。十七岁时，北周齐王宇文宪召他做记室。北周武帝时，他继承了武阳县伯的爵位，因平定齐国有功，拜为开府，不久随越王宇文盛进攻隰州 (今山西平阳) 叛乱的胡人，平定了隰州。这可以看做高颎青云之路的开始。

杨坚 (即隋文帝，当时担任北周丞相) 主持朝政时，知道高颎精明强干，又熟悉兵法，精于谋略，于是请他担任了丞相府的司禄。当时长史郑译、司马刘昉由于奢侈放纵而被疏远，杨坚愈发看重高颎，将他视作心腹。尉迟迥起兵时，派自己的儿子尉迟惇领步兵和骑兵共八万人，驻扎在武陟 (今河南武陟)。杨坚命令韦孝宽率兵去攻击他，并派高颎前去监军。高颎接受命令后立即出发，到军中后，在沁水上架桥，贼军从上游放下点了火的小船，高颎事先准备好土狗来防御。渡过沁水后，高颎命令烧掉桥与敌军背水一战，最终大破敌军。平定尉迟迥后，军队凯旋，皇帝在内宫设宴招待，撤下御帐赏给他。高颎晋位柱国，改封为义宁县公，升任丞相府司马，愈发受到信任和倚重。

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