后来王茂任台郎，多年不得迁转。他看出齐朝将亡，请求担任边地的职务。过了很久，出任雍州长史、襄阳太守。后来成为梁武帝的萧衍认为他有王佐之才，事无大小都征询他的意见。有人进谗言说王茂要谋反，萧衍不信。后来进谗言者又继续诽谤，萧衍派人去查看王茂的盔甲兵器，都已经结了蛛网，于是就杀了进谗言的人。有人说王茂与萧衍不和，萧衍的心腹都劝他除掉王茂。而王茂从小就有骁勇之名，萧衍又爱惜他的才干，说：“将要举大事，却先害健将，这不是上策。”于是派心腹郑绍叔去探望他。遇上他正躺在床上，就问他病情，王茂说：“我的病已好了。” 郑绍叔说： “京城里杀人日甚一日，萧衍大人家门遭难，如今正打算举义兵，长史怎么还躺在这里呢? ” 王茂于是推枕起身，马上穿上衣服随绍叔去见萧衍，萧衍大喜，下床相迎，于是二人结为兄弟，推心置腹，得到他的全力辅佐。

萧衍发兵雍州，派王茂为先锋。打下郢城 (今湖北武汉市武昌)、鲁山 (今湖北武汉市汉水南岸) 后，随萧衍东下，仍为前锋。驻军秣陵 (南京故报恩寺附近)，东昏侯派大将王珍国部重兵在朱雀门，号称二十万。交战时，萧衍军队开始退却，于是王茂下马，挥单刀奋勇向前，他的外甥韦欣庆勇力过人，手执铁矛与他并肩而进，因此大败齐军。王茂功列第一，是依靠韦欣庆之力。平定了建康城(今江苏南京)，萧衍任命王茂为护军将军，又改任侍中、领军将军。当时东昏侯的妃子潘玉儿有倾国倾城的美貌，萧衍收纳她，就问王茂，王茂说： “ 亡齐的就是此人，留下来恐怕遭外人非议。”萧衍就把她遣出宫去。军官田安奏请将潘玉儿给自己为妻，潘玉儿哭着说： “我昔日曾受皇帝宠爱，如今怎么能匹配给下等匹夫?死了算了，誓不再受辱。” 她被勒死后，光洁美艳一如生前。用车把她的尸体拉出去时。军尉都对她做出非礼的行为。后来萧衍把东昏侯的余妃赐给王茂，其容貌仅次于潘玉儿。后来，王茂加封为镇军将军，封望蔡县公爵。

这一年，江州刺史陈伯之叛乱，王茂出任江州刺史，南下讨伐陈伯之。陈伯之投奔魏国。当时九江 (今江西九江) 刚经历了战乱，王茂重视农耕，减轻劳役，百姓得以安居。天监四年(505)，北魏军进攻汉中，王茂受命到西部御敌，北魏于是班师。王茂历任侍中、中卫将军、太子詹事、车骑将军、开府仪同三司、丹阳尹。当时天下太平无事，武帝正重视修治文事，王茂心中不快，陪武帝饮宴喝醉后，常溢于言表，武帝也都宽容而不责备他。后又晋升为司空。

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