三年 (501) 二月，南康王萧宝融自任相国，任命萧衍为征东将军。十三日，萧衍自襄阳出发，并向京城发布檄文，宣告起义。檄文主要内容是痛斥东昏侯萧宝卷的荒淫无道，任用小人，残害忠良，使百姓深受其苦，国家处在崩溃的边缘，并拥戴南康王萧宝融继承帝业。此外，对各路将领的任命、水陆大军的进军路线也有部署。

随后，萧衍到竟陵 (今湖北钟祥市)，命令长史王茂和太守曹景宗为前军，中兵参军张法安驻竟陵城。王茂等到汉口，轻兵渡过长江，逼近郢城。随即与赶来围剿的官兵展开激战。

三月十一日，南康王在江陵 (今湖北江陵县) 即帝位，将永元三年改称为中兴元年，遥废东昏侯为涪陵王。任萧衍为尚书左仆射，加封征东大将军、都督征讨诸军事，手握黄钺。

四月，萧衍出师沔阳 (即汉水)，命令王茂、萧颖达等进兵逼近郢城(今湖北武汉市武昌)。六七月间，在加湖之战大败官军，兵围郢城，鲁山 (今湖北武汉市汉水南岸) 城主孙乐祖、郢城主程茂、薛元嗣先后归降，义军一路席卷长江流域沿途的城池，西阳、武昌闻风披靡。到九月，义军先头部队到达芜湖，南豫州刺史申胄丢弃姑孰 (今安徽当涂县) 逃走，义军进据，派遣曹景宗、萧颖达率领骑兵、步兵进驻江宁。东昏侯派遣的部队不是被义军击溃就是缴械投降。到十月，经一番激战，义军将石头、白下等地的守军击败，兵临建康城下。二十一日，萧衍镇守石头城，命令各路大军包围建康 (今江苏南京) 六个城门，东昏侯负隅顽抗，手下将领则纷纷出降。十二月初六，兼卫尉张稷、北徐州刺史王珍国杀死了东昏侯，将他的人头送给义军。萧衍命令吕僧珍统率大军封锁府库及图书秘籍，收东昏侯的妃子潘妃及凶党王咺之等四十一位属官，加以斩杀。宣德皇后下令废涪陵王为东昏侯，依照汉朝海昏侯旧例。授萧衍中书监、都督扬州、南徐州两州的军事、大司马、录尚书、骠骑大将军、扬州刺史等职，封为建安郡公，食邑万户，给班剑四十人，黄钺、侍中、征讨军事等职权一并保留。

十九日，萧衍入屯阅武堂。下令大赦天下。唯有王咺之等四十一人不在赦免之列。废除东昏帝在位期间的很多苛捐杂税和繁重徭役，并要求对诉讼不合情理及审判官拖延时间不受理的案件，仔细加以调问辩论，按实际情况上奏。又下令掩埋牺牲的战士，抚恤死者遗孀子弟。

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