武帝太清二年 (548)，晋升为中卫将军、开府仪同三司。侯景叛乱后，加萧纶为征讨大都督，率大军讨伐侯景。出发前，梁武帝告诫他说：“侯景这小子，十分熟悉行军布阵，不可能一战将其歼灭，而应当从长计议。”萧纶兵临钟离 (今安徽凤阳县临淮镇东故城) 时，侯景已经渡过采石 (今安徽马鞍山市西南)。萧纶于是日夜兼程，从水陆追赶。部队渡江至中心时，突然刮起大风，人马淹死的有十分之一二。于是萧纶带领宁远将军西丰公萧大春、新滏公萧大成等将，率步骑兵三万人，从京口 (今江苏镇江)出发。将军赵伯超说：“若从黄城大道走，必定与叛军相遇，不如从小路直奔钟山，出其不意。” 萧纶听从这一建议。大军突然赶到，叛军十分惊骇，兵分三路进攻萧纶，萧纶与之战斗，大败敌军。双方相持到傍晚，叛军稍稍后退，南安侯萧骏以数十骑兵追击。叛军回击萧骏，萧骏部队大乱，叛军顺势进逼萧纶主力，于是大军被击溃。萧纶逃到钟山，残余部队只有千人，叛军将其包围，萧纶接战又被击败，于是逃回京口。

太清三年 (549)，萧纶与东扬州刺史萧大连等率军入援，到达骠骑洲。萧纶进位司空。台城陷落后，逃往禹穴 (今浙江绍兴市东南会稽山)。梁简文帝大宝元年 (550)，萧纶抵达郢州，刺史南平王萧恪要将郢州让给萧纶，萧纶不接受，于是任萧纶为假黄钺、都督中外诸军事。萧纶于是设置百官，改厅事为正阳殿。这期间多次出现灾异，萧纶非常厌恶。

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