朝廷商议北伐，大臣们意见各有不同，吴明彻力排众议定策北伐，请命领军出征。太建五年 (573)，皇上任命他为侍中、都督征讨诸军事，吴明彻统帅各路军马十余万从京城起兵北伐，沿长江城镇相继降服。大军进发至秦郡，摧毁了敌人的水中栅栏。北齐派大将尉破胡率兵来援，吴明彻将其打败，俘获斩杀敌军无数，秦郡投降。因为秦郡是吴明彻的故乡，高宗派人准备太牢之礼，命人前往吴明彻家的祖坟拜祭，文武官员和仪仗队伍一起构成的拜祭场面非常盛大，吴明彻的乡亲们都把这件事引为荣耀。

广威将军鎏金官印·南北朝

方形，龟钮，通体鎏金，印文为：“广威将军”，文字纤细、粗犷、豪放，少见，极为精美。广威将军，曹魏始置。北魏也有此号。金为武散官。正五品，元升正四品。明正四品，初授明威将军，升授宣威将军，加授广威将军。

大军继续推进，攻下了仁州 (今安徽固镇县)，皇上封吴明彻为征北大将军，南平郡公，食邑二千五百户。接着又攻下了峡石岸边的两座城池，乘胜进逼寿阳 (今安徽寿县)，北齐派遣王琳领兵前来抵御。王琳到了寿阳后，和刺史王贵显防守外城。吴明彻认为王琳初到，军心还没归附他，便率军乘夜色发动进攻，敌军溃散而去，北齐军退守相国城和金城。吴明彻下令军中修造更多的攻城军械，又拦堵肥水灌入寿阳城，城中军民因而病死十之六七。这时北齐派大将军皮景和率军十万来援寿阳，北齐军在距城三十处扎营，停军观望。众将都说：“坚城还未攻下，敌军强援又已逼近，不知明公有何良策应对? ” 吴明彻答道：“兵贵神速，现在敌军扎营不进，实在是自挫锋锐，我断定他们不敢前来交战，这已经是明摆着的了。” 于是吴明彻亲自披甲上阵，率军从四面急攻，城中军民震恐不已，一鼓作气便攻下了寿阳城，生擒了王琳、王贵显、扶风王可朱浑孝裕、尚书卢潜、左丞李等人， 吴明彻下令将他们解送至京城。皮景和见状后，率军仓皇逃跑，吴明彻便不费吹灰之力收缴了他丢下的驼马辎重。王琳被抓获了，他的许多旧部都在吴明彻军中，王琳素来很得军士拥戴，因此旧部们看见他被俘后都哭了，不忍再抬头看他，吴明彻担心发生叛乱，便派人追杀了王琳，把其首级传回京城。皇上下诏褒奖吴明彻，并任命他都督豫、合、建、光、朔、北徐六州诸军事，为车骑大将军、豫州刺史，增加食邑至三千五百户。册封到的时候，寿阳城南设坛，二十万将士列队击鼓，吴明彻登坛受封，将士们无不欢呼雀跃。

半圆方枚神兽镜·魏晋南北朝

圆形，半圆钮，内区神仙瑞兽相间环绕镜纽，外区凸起的半圆和方枚相间排列，半圆上饰涡状云纹，十个方枚上各饰四字铭 “吾作明竟，幽湅三商，统道序道，敬奉贤良，雕刻无极，众神主阳，世得光明，位至三公、生如山石，其人命长”。此镜纹饰清晰，精美。

太建六年 (574)，吴明彻从寿阳回朝，皇上亲自到他府第慰问，赐予钟磬一部，米一万斛，绢布两千匹。

太建七年 (575)，吴明彻率兵进攻彭城 (今徐州)。大军进发至吕梁(今江苏杏讷南)，北齐军数万人也相继到达，被吴明彻打得大败。太建八年(576)，吴明彻升任司空，其他职务不变。皇上下诏称：“往日军事行动都树起旗帜，两军交战都击鼓助阵，近来谬误更替，多与旧章不合，至于队伍，不能互相识别。今日应给司空、大都督的斧钺和龙麾，他的次将也各有差别。” 赐予吴明彻代表军威和权力的��钺龙麾。 不久朝廷又任命他为都督南北兖、南北青谯五州诸军事、南兖州刺史。

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