平定北方后，曹操出兵讨伐刘表，刘表便在这危急之秋病逝。临终前，刘表要将荆州托付给刘备，说：“我儿子没有才能，我死之后，荆州就拜托你了。” 刘备说：“您的儿子都很贤明，您好好养病就行了。” 当时有人劝刘备接受荆州，刘备却说：“刘表待我不薄，如果我得了他的荆州，人们该以为我凉薄了，我怎么忍心做这种事情? ”

曹操、刘备青梅煮酒论英雄

后来，刘表的小儿子刘琮继任荆州牧，随即就投降了曹操。当时刘备屯兵樊城，不知道这件事情，等到了宛城才得到消息，只得率领百姓离开。途径襄阳的时候，诸葛亮劝他趁机攻打刘琮，占取荆州。刘备说：“我不忍心啊。” 于是作罢。

当时荆州很多人竞相依附刘备。刘备行军到了当阳(今湖北当阳)时，已然聚众10万人，辎重2000车，一日只能行进十余里。有人劝刘备：“应该赶快行军，保住江夏 (今湖北武汉江夏区)，现在我们虽然有很多人，但武装人数少，如果曹操追来，怎么办?” 刘备回答说：“成就大事的人必须以人为本，大家既然投靠我，我怎么忍心抛弃他们? ” 就这样，曹操率精骑五千追击刘备，一日一夜行300里。刘备抛妻弃子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人飞骑逃走，来到汉津与关羽会合。刘备派诸葛亮出使东吴，联合孙权，孙权派大将周瑜、程普等统领水军数万人，与刘备共御曹操。双方陈兵赤壁，最终孙刘联军获胜，大败曹操，联军乘势追赶，直到南郡(今湖北荆州附近)。当时正赶上瘟疫肆虐，很多北方军士染病而死，曹操只得退兵。

赢得赤壁之战后，刘备首先推刘表长子刘琦为荆州刺史，继而南征四郡，武陵、长沙、贵阳、零陵四郡太守望风而降。刘琦死后，大家推举刘备为荆州牧，治所设在公安。随着刘备势力的迅速壮大，孙权有些惧怕，将妹妹嫁给刘备以示友好。后来，孙权派遣使者和刘备商量共同攻取西蜀，有些人认为孙权不可能隔着荆州占取益州，所以蜀地最终会归刘备所有，荆州主簿殷观则认为：“如果给东吴当先锋，进未必会取得西蜀，退就会被东吴攻击。我们可以同意孙权伐蜀，但只说我们现在新取得了很多地盘，不能分兵西征，那么孙权肯定也不敢越过我们去伐蜀，我们就可以坐收吴蜀之利。” 刘备深以为然，孙权只能作罢。

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