掌控大权后，庾亮一度曾想废掉王导。原来陶侃在世时，便因王导用人不贤而欲起兵废王导，因为郗鉴不同意才作罢。庾亮再度以此咨询郗鉴时，又遭到反对。

庾亮为人坦率，当初他有一匹额头有白色斑点的马，殷浩认为这种马对主人不利，就劝他卖了这匹马。庾亮说：“哪里有把自己的灾祸转嫁给他人的道理?” 殷浩羞惭地离开了。庾亮在武昌时，一个秋天的夜晚，府内的佐吏们登上南楼，没想到过了一会儿，庾亮也来了，大家便要离开。庾亮慢慢地说：“大家别走，我现在很有兴致。” 说着便坐在胡床上，与殷浩等人高谈阔论起来。

咸和八年 (333)，后赵石勒去世，庾亮有了北伐中原的想法，于是开始在北方布置兵力。首先，庾亮辞去豫州刺史的职位，将之授予辅国将军毛宝，令他与西阳太守樊峻领精兵一万人，驻守邾城。拜陶称为南中郎将、江夏相，率领五千人驻扎沔中。又以庾翼为南蛮校尉、南郡太守，镇守江陵。加封武昌太守陈嚣为辅国将军、梁州刺史，驻兵子午。与此同时，庾亮别遣偏师伐蜀，一路生擒自立的荆州刺史和巴郡太守，送回建康。庾亮亲自率领十万大军，占据石城，为各路军队遥作支援。

一切准备就绪之后，庾亮上疏请求北伐。晋成帝司马衍命大臣们商议北伐事宜。王导与庾亮看法一致，支持北伐，郗鉴却认为准备仓促，供给资用不足，不应发动大规模战争。于是庾亮再次上疏，想更换驻地。就在此时，敌人攻陷了邾城，守将毛宝战死。庾亮为此上疏请罪，自贬三等为安西将军。后来官复原职，拜司空，庾亮又是一番推辞，最终没有接受。

邾城失陷，对庾亮造成严重打击，他既忧虑又愤慨，终于发病。病中，王导去世，朝廷便征庾亮为司徒、扬州刺史、录尚书事。同从前一样，庾亮坚决辞让，司马衍也没勉强他。咸康六年 (340)，庾亮去世，终年52岁。朝廷追赠太尉，谥号文康。丧礼那天，司马衍亲自前往悼念。下葬时，名士何充感慨道：“将玉树埋在泥土中，教人情何以堪。”

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