张华再次受召入朝为相，却不幸又遭小人阴毁，最终被封为太常。晋惠帝司马衷即位后，封张华为太子少傅。张华德高望重，因而被外戚杨骏猜忌，于是很少参与朝政。后来西晋王朝几经动荡，杨骏被除，司马亮、卫瓘被诛，一时之间，庙堂之上内忧外患，众人惶恐，计无所出。张华向司马衷建议说：“司马玮矫诏杀害了司马亮和卫瓘，将士们也不知道真相，以为是您的命令，所以才跟从了司马玮。现在可以派人戒严外军，这样大家就知道是怎么回事了。”司马衷听从了张华的建议，司马玮果然兵败。在诛杀司马玮的行动中，张华立了首功。

外戚贾谧与贾后谋划，张华出身庶族，儒雅而有谋略，上不至于威胁到皇权，下还能令众望所归，应该多加倚重。就这样，张华竭尽忠诚，匡扶国政。当时虽然皇帝暗弱，皇后凶残，但仍然能够天下太平，这都是张华的功劳。张华担心后族强盛，危及社稷，便写了《女史箴》来规讽。贾后为人凶恶妒忌，却偏偏敬重张华。

贾后怀有废掉太子的野心，太子亲信刘卞曾问张华，知不知道贾后的阴谋，张华说：“不知道。”刘卞说：“我本来是个微末之人，承蒙您的提拔才有今日，我对您感激不尽，所以才对您言无不尽，您却对我有疑虑啊! ”张华说：“如果真有这么回事，你想怎么办?”刘卞说：“太子有精兵万人，您又是执掌权柄的人，只要有您的任命，太子可以录尚书事。至于废掉贾后，两个黄门就够了。”张华说：“有天子在，太子不过是人之子，我若这么做，便是无父无君，就算成功了，也是有罪的。”贾后图谋废掉太子，设计将太子灌醉，让他写下谋反的文字，然后遍示群臣。大家谁也不敢说话，只有张华秉承公正说：“废立太子是国家的大祸。自汉武帝以来，每有废黜嫡子的，一定都会遭遇丧乱。现在我们刚刚建国，陛下一定要谨慎。”这时有人提出这反书是否是太子手书。贾后拿出太子平时写的启事十余页。众人一起比较，断定反书真是太子的笔迹，于是谁也不敢说什么。这件事商议了一天也没结果。贾后知道张华意志坚定，最终各让一步，废太子为庶人。

赵王司马伦性情贪婪，谄事贾后，得居重位，张华极力反对升司马伦为尚书令，因而得罪了司马伦。司马伦和亲信孙秀预谋废掉贾后，想拉拢张华，便派使者连夜见张华说：“现在社稷岌岌可危，赵王想与您共扶朝政。” 张华知道他们要行篡逆之事，断然拒绝。使者怒道：“刀刃都架到你脖子上了，还说这种话。” 这天晚上，司马伦等人矫诏，召张华等人，就这样抓住了张华。张华对张林说：“你要杀害忠良么?”张林答：“您是宰相，以天下为己任，太子被废时，您就应该以死相随。”张华说：“我已经阻谏了。”张林说：“虽然阻谏了，可是陛下没有听从，你不是该让出宰相之位吗?”张华不能回答，被杀之前，他感叹道：“我是先帝老臣，心中一片赤诚。我不害怕死亡，只是担心王室就此蒙难，大祸将至，难以预计。”张华死后，被诛三族，终年69岁，朝野上下无不悲痛。

翌年，齐王司马冏、成都王司马颖等人起兵，诛杀赵王司马伦。司马冏上表，请求为张华平反。张华一生清廉，酷爱读书，身死之日，家中没有多余的财产，只有一箱箱合不上盖子的文史书籍。

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