永昌元年 (322)，面对司马睿的种种猜忌，王敦为了保住自己的地位，以清君侧为名，大举进兵建康城，矛头直指刘隗。王敦兵至芜湖，又上表陈述刁协罪状。司马睿大怒，下诏说：“王敦恃宠叛逆，是可忍孰不可忍。如今我要亲率大军迎敌，凡有杀王敦者，封五千户侯。”并立刻召集戴若思、刘隗入京，抵御王敦。

王敦兵至石头城，便想直接攻打刘隗所部，其部将杜弘劝谏说：“刘隗手下有很多死士，未必能轻易攻克，不如先攻取石头城，一旦得到石头城，刘隗不战自败。” 王敦采纳了这个建议，果然大败王师。进入石头城后，他并不去朝见天子，反而放任手下兵士抢掠，结果建康的官员四散奔走，最后，司马睿身边只剩下两名侍中。司马睿脱了铠甲，穿上朝服，对着王敦说道：“想得到我的位置，就早点说，我自己回琅邪去，何苦连累了百姓! ”

王敦进了建康城，再次掌控了朝廷， 杀了周��、 戴若思等人。 司马睿无奈，只得委曲求全，封王敦为丞相、江州牧，晋爵武昌郡公，邑万户。王敦乘势剪除异己，培植亲党，以兄长王含为卫将军、都督沔南军事、领南蛮校尉、荆州刺史，以义阳太守任愔督河北诸军事、南中郎将，王敦亲自督宁、益二州，将军事权力牢牢控制在掌中。

司马睿去世后，对于王敦的不臣之心，继位的晋明帝司马绍只得隐忍，又对王敦大加封赏。王敦位高权重，日渐暴虐骄慢，任用心腹钱凤等人，在朝堂上不断排除异己，凡有忤逆者，一定除之而后快。

后来，王敦的侄子王允之得知了王敦的夺权计划，王允之的父亲王舒与王导一同将这件事告诉了司马绍，提醒朝廷早日防备王敦。

太宁二年 (324)，王敦患病，其手下大将钱凤等人商议王敦死后便起兵作乱。在病中，王敦铲除了异己周札，终于将自己推向了斗争的风口浪尖。司马绍暗中准备讨伐王敦。

王敦任命温峤为丹阳尹，本来是想收为己用，没想到温峤回到建康后，却向司马绍告发了王敦谋反之事。司马绍下令征讨王敦，并谎称王敦已经病逝。这无疑削除了战士们的恐惧心理，激发了他们必胜的决心和斗志。

钱凤率兵来到建康城，屯兵秦淮河之南。司马绍亲率六军抵御钱凤，几经大战，终于打败叛军。病重的王敦对部将羊鉴、养子王应说：“我死之后，王应便可即位，先建立百官制度，然后再办理我的丧事。”不久，王敦去世，终年59岁。王应秘不发丧，用席子裹住尸体，外边涂蜡。

王敦一死，叛军大势已去，不久，朝廷就平息了叛乱，钱凤、沈充等人俱被斩首。有官员上奏说王敦罪恶滔天，应该将其开棺戮尸。司马绍准奏。就这样，王敦被从墓中挖出，焚烧了衣冠，斩下头颅，悬于城门，观者莫不称快。

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