建武六年(30)，公孙述侵犯南郡，光武帝命令隗嚣前往讨伐，隗嚣再次拒绝。光武帝认为隗嚣是政权统一的隐患，便下决心征讨陇右，派虎牙大将军盖延等人以征讨公孙述为名，率军西进。隗嚣得知后，派遣部将王元等人分居要地，阻挡汉军西进。盖延与隗嚣诸将交战，惨败而归。

同年十二月，隗嚣又派王元等人进攻三辅，结果被冯异所败。隗嚣只好上书谢罪，试图延缓汉军的攻势。光武帝要求隗嚣再送一个儿子来做人质，以显示其忠心。隗嚣拒绝，转向公孙述称臣，联合公孙述抗击光武帝。

建武七年，公孙述封隗嚣为朔宁王，派兵增援陇右。于是在这年秋天，隗嚣亲率步骑大军共计三万大举进攻安定郡 (在今宁夏固原)，想要解除对自己左翼的威胁。大军行进至阴槃，遭到了冯异大军的迎击，东进被阻。接着，隗嚣又进攻汧地的祭遵军，结果战平，于是引军而还。

经过两次挫败，隗嚣的政权开始分离，隗嚣只好携带妻儿投奔杨广。此时，光武帝劝降隗嚣。隗嚣不从，光武帝便处死了隗嚣的长子隗恂。

光武帝见隗嚣已经不能对东汉构成威胁，便派遣大司马吴汉、征南大将军岑彭包围西城，建威大将军耿弇与虎牙大将军盖延进逼上邽，自己则返回洛阳。一个月后，杨广死去。隗嚣无路可退。

建武九年 (33)，隗嚣病重，城中缺少粮食。他出城寻找粮食时，心情极度压抑，骤然死亡。不久，隗嚣的陇右势力便被光武帝瓦解了。

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