更始三年(25)，赤眉军攻入关中，更始政权受到威胁。当时传闻光武帝在河北称帝，隗嚣向更始帝建议把部分政权交给光武帝的叔父刘良，借此来拉拢光武帝，以共同对付赤眉军。但更始帝没有听从隗嚣的建议。这时，更始帝的部下企图劫持更始帝东归投降，隗嚣也参与其中，不料此事很快就暴露了。更始帝传召隗嚣，隗嚣称病不往，并与亲信王遵、周宗等人领兵自卫，于黄昏时分突出重围，率数十骑趁夜冲出平城门关，逃回了天水。

回到天水后，隗嚣重新召集旧部，占据原有的地盘，自封为西州上将军，成为陇右一支强大的割据势力。

更始政权被颠覆后，很多士大夫都跑来投靠隗嚣。隗嚣也礼遇士大夫们，每逢有什么要事，也与他们共同商议。很多相继归附隗嚣的士大夫都得到了高官厚禄，新的政权体制逐渐建立起来。隗嚣也逐渐名震西州，声名遍及崤山以东地区。

东汉建武二年(26)，光武帝派大司马邓禹攻击赤眉军。途中，其部下反叛，领兵进入天水。隗嚣协助邓禹剿灭反叛的部下，被封为西州大将军，管理凉州、朔方的事务。

后来，赤眉军兵败长安，向西挺进陇右。隗嚣派将军杨广迎击，于安定一带大败赤眉军，迫使赤眉军放弃西进计划，巩固了陇西政权的完整。

赤眉军无盐大捷

地皇三年 (22)，赤眉军在汶水之阳、无盐城 (今山东汶上北) 周围大败王莽新朝军队，收复无盐城，史称无盐大捷。赤眉军是当时势力较大的起义军之一，因将士们都把眉毛染成红色，所以才得“赤眉” 之名。

建武三年 (27)，隗嚣接受部下的建议，写信给光武帝，表达联合的意愿。适时光武帝忙于其他地区的统一战争，无暇兼顾收复陇右政权，便给予隗嚣很高的礼遇，极力笼络他。光武帝还在信里直呼他的名字，显示对他的器重，并用对等国家的礼仪中非常高的规格对待隗嚣，意为安抚。

这时，陈仓人吕鲔拥兵数万，与公孙述相勾结，侵犯三辅。隗嚣又派遣兵力辅助征西大将军冯异攻打他们。吕鲔败逃，隗嚣便派遣使者上书朝廷。光武帝亲手写回信给予肯定，说：“我爱慕有道德信义的人，从心里想与您相交。承蒙您多次帮助，就像伯乐看一眼马就能增价十倍一样。假如公孙子阳到汉中、三辅一带，我希望凭借您的军队与他较量。假如您愿意按照我说的话去做，承蒙上天赐福，必定能按功劳取得封地。”

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