建武二十四年 (48)，武陵郡 (郡治在今湖南常德) 五溪蛮起兵叛汉，武威将军刘尚率军征讨，结果全军覆没。马援请求出征，当时他已经六十二岁。光武帝体恤他年事已高，没有答应。马援于是说：“臣尚能披甲上马。” 之后翻身上马，据鞍捋须，威风凛凛。于是光武帝派马援率大军四万南征。

马援率大军到达武陵，大破叛军主力，叛军余众逃进深山。马援率军追击，选择了路近而险峻的进军路线，准备直插叛军身后。可汉军攻到了叛军的老巢，却遭到叛军居高临下的阻击，久攻不克。当时正值盛夏，天气酷热，瘟疫爆发，许多汉军将士包括马援在内都染上了疾病。马援病得不轻，部下在河谷的峭壁上挖好山洞，让他住进山洞躲避暑气。可叛军不时在山顶呐喊鼓噪，马援便顶着烈日出洞观察，坚持在第一线指挥。

光武帝派了年轻的中郎将马武、耿舒等人作为马援的副将从征。马援一直很担心权贵子弟不听调遣，果然在追击残敌的路线上，马援和这些少年将军产生了分歧。耿舒等人主张从道路平缓但补给线很长的大路出击，而马援主张从路程短但水势湍急的壶口道出击，最终光武帝同意了马援的意见。进军途中大军受阻，于是耿舒给他的兄长好畤侯耿弇写信，说马援进军迟缓，坐失良机。耿接到信后，将信呈给光武帝。光武帝立刻遣虎贲中郎将梁松前往前线责问马援，而此时马援已经病死在了前线。梁松与马援素有积怨，此时借机构陷，光武帝因此收去了马援的新息侯印。

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