自征西将军马贤失败后，羌族部落屡屡进犯三辅。虽然后来受皇甫规招降而归顺，但总是再次起兵造反。桓帝对此很头疼，于是询问段颎：“羌人屡次造反，我想要派你东征讨伐他们，你意下如何? ”

段颎答：“我认为羌人狼子野心，很难用恩德去感化。羌人部落现在盘踞在一些重要的关卡，就像是隐藏在我们身上的毒疮一样。不把毒疮除掉，它们很快就会发展壮大，到时候定将一发不可收拾。臣时刻待命，不除胡羌誓不回京。”桓帝很信任段颎，一切都听从他的主张。

建宁元年 (168)，段颎率领一万多士兵从彭阳直奔高平，与羌人交战。段颎见羌人兵力强盛，己方士气消减，于是振臂一呼：“战士出战，不成功便成仁。现在我们退无可退，只有冲锋陷阵才有可能建功立业。” 士兵们听段颎一说，各个变得勇猛难挡，拼命与敌人厮杀。段颎一马当先，率领士兵冲入敌营，打得敌军大败。

在这次平定羌人之乱中，段颎屡建战功。他前后经历了一百八十余次战役，斩杀了三万八千余人，虏获家畜四十二万七千五百多头，而战士阵亡的只有四百余人。段颎被改封为新丰县侯，食邑一万户。

段颎带兵非常体恤士兵，士兵生病受伤，他前往慰问，还亲手为他们包扎伤口。征战十几年，他没有贪图个人的享乐安逸，而是和士兵们同甘共苦。所以将士们都誓死效忠他，在战场上冲锋陷阵，作战勇猛。

建宁三年 (170) 春天，灵帝召段颎回朝，拜为侍中，后来又调任执金吾河南尹。后来，有盗贼挖掘冯贵人墓，段颎获罪，被降职为谏议大夫，后又调任司隶校尉。此后，段颎曲意奉承宦官王甫，冤杀中常侍郑飒董腾等人，被增封邑四千户，使封邑达到一万四千户。

光和二年 (179)，司隶校尉阳球奏请诛杀王甫，段颎由此受到牵连下狱。段颎在狱中受到诘责，于是喝下毒酒身亡，他的家人被流放边疆。后来，中常侍吕强上书陈述段颎的功劳，灵帝这才诏令段颎的妻儿回归故里。

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