元兴元年，和帝驾崩，时年二十七岁。邓皇后没有儿子，便立皇子刘隆为帝，即汉殇帝。邓皇后被尊为皇太后，临朝听政。延平元年(106)，殇帝夭折，邓太后又立十三岁的清河王刘祜为帝，是为汉安帝。

蔡侯依附于邓太后，并且得到了邓太后的信任，地位不断提升。元初元年 (114)，邓太后以蔡伦长期在宫中值宿为由，封他为龙亭侯，食邑三百户，蔡伦从此跻身贵族之列。后来，他又受封为长乐太仆。长乐宫是太后寝宫，长乐太仆与长乐卫尉、长乐少府被称为太后三卿。至此，蔡伦成为邓太后的首席近侍官。元初四年，安帝任命蔡伦管理刘珍等一批名声赫赫的文人对经传的校对工作。

蔡伦荣宠极盛，满朝文武无不奉承左右。正当此时，邓太后突然去世，蔡伦的靠山崩塌了。随即，安帝临朝亲政，主持大局。

当初，蔡伦侍奉窦太后的时候，曾经受到窦太后的指使，迫害过安帝的祖母宋贵人。宋贵人被迫害致死，安帝的父亲刘庆的皇位继承权也被剥夺。安帝虽然年幼，却一直记恨这件事，等待时机打击蔡伦。现在邓太后已经不在了，安帝下令让蔡伦自己去廷尉府接受审查。蔡伦自知大祸临头，想到自己少时清贫，后来荣耀半生，最终还是难逃一死，但他不愿到廷尉府接受审讯，受尽屈辱而死，宁愿自己选择死法。

这天，他失魂落魄地回到自己的府邸，心里已经有了打算，决定要有尊严地死去。他淋浴完毕后，穿上朝服，并整理好衣冠，随后拿起事先准备好的毒酒仰头饮尽，不久毒发身亡，时年五十八岁。

蔡伦一生在内廷为官，历经四朝，侍奉过四位幼帝，投靠过两个皇后。他官运亨通，节节晋升，乃至身居列侯，位尊九卿，权极一时，但最后也不得善终。

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