汉十二年 (前195)，刘邦去世。陈平因曾得罪樊哙，害怕樊哙的妻子吕须会报复自己，便乘车马先行离开。这时，有使者带来诏令，命他与灌婴屯兵荥阳。陈平接诏，立即赶回宫中，悲痛地哭起来。他几次哭得要晕厥，却还坚持在刘邦遗体前汇报政务。皇后吕雉哀怜他，就让他先行休息。此时，陈平还是害怕吕须的谗言得势，便坚决请求在宫中值夜守卫。吕雉同意，随后又任命他做郎中令，每天教导新皇帝。陈平留在宫中，这才让吕须的谗言没能奏效。

惠帝五年 (前190)，相国曹参死去，安国侯王陵任右丞相，陈平任左丞相。后来，吕雉大封诸吕为王，陈平被削夺了实权。吕雉死后，陈平与太尉周勃合谋平定诸吕之乱，迎立代王即帝位，是为汉文帝。

文帝初年，陈平让位周勃，自己为左丞相，位居第二。文帝二年 (前178)，陈平去世，谥号献侯。

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