汉二年 (前205)，项羽暗中指使九江王英布杀害义帝。刘邦以项羽违背盟约为名与项羽开战，拉开了楚汉战争的序幕。

项羽起兵反击，从萧县发动猛烈攻击，大败刘邦的汉军。汉军溃败，纷纷向南方逃亡，楚军乘胜追击。到了东南的睢水，汉军十万人都掉进了睢水河中，伤亡情况非常惨重。汉军的尸体堵塞得睢水流淌不动，刘邦这才得以带着十名骑兵逃走。

汉三年 (前204)，项羽多次截断汉军通道。刘邦缺少粮食，请求讲和，划荥阳以西归汉。项羽想与刘邦议和，被范增劝阻。当时，刘邦十分忧虑，于是给了陈平四万两黄金，让其离间项羽与范增。项羽果然上当，开始不相信范增，且剥夺他的权力。范增非常气愤，请求回乡。项羽同意了。

这时，汉军又派纪信前去诈称刘邦愿意降楚，使得刘邦得以突围逃走。

汉四年 (前203)，项羽以刘邦父亲为人质，要挟刘邦投降。刘邦拒绝，项羽发怒，埋伏的弓箭手发箭射中了刘邦。刘邦逃走，跑进了成皋。

此时，彭越多次袭击梁地，断了楚军的粮食供给。韩信也占据齐国，并且准备进攻楚军。项羽便派遣他的侄子项佗为大将，龙且为副将，救援齐国。韩信击败了前来救援的楚军，并杀死龙且，追击败军到了咸阳县，俘虏齐王田广。

项羽听到战败的消息后，派武涉前往劝降韩信。这个时候，关中的兵马开始大量增加，而楚军却筋疲力尽。刘邦派遣侯公前往游说项羽订立议和盟约：以鸿沟 (古代沟通黄河和淮河的人工运河，在今河南境内) 为界划分天下领土，鸿沟以西的地方为汉国，以东的地方为楚国，并将刘邦的父亲妻儿都归还。约定之后，项羽收兵，开始东归。

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