孝惠帝六年 (前189)，相国曹参去世，安国侯王陵被任命为右丞相，陈平为左丞相。

两年后，孝惠帝去世。吕太后想立吕氏宗族的人为王，问王陵，王陵说：“不行。” 又问陈平，陈平说：“可以。” 吕太后发怒，于是假意提升王陵为皇帝的太傅，实际上不重用他。王陵于是称病辞职，闭门不出，始终不朝见皇帝，七年后去世。吕太后就调任陈平为右丞相，任命辟阳侯审食其为左丞相。

吕媭常因从前陈平为高祖出谋划策捉拿樊哙，多次进谗言说：“陈丞相不理政务，每天只会饮美酒，玩弄妇女。” 陈平听说后，饮酒作乐日益严重。吕太后闻知，暗自高兴。她当着吕媭的面对陈平说：“俗语说 ‘小孩和妇女的话不可信’，就看你对我怎么样了。不要怕吕媭说你的坏话。”

吕太后立吕氏宗族的人为王，陈平假装顺从这件事。等到吕太后去世，陈平跟太尉周勃合谋，诛灭了吕氏宗族，拥立孝文皇帝即位。陈平是此事的主要策划者。审食其也被免去左丞相一职。

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