一、得罪秦
王佐，字宣子，号敬斋，山阴(今浙江绍兴)人。曾祖王仁，祖王忠，世有仁德。父王俊彦，以进士起家，官至左宣义郎、太平州(州治当涂，今属安徽)州学教授。王俊彦品行端正，精通儒经。他两娶同邑叶氏。王佐是王俊彦前妻所生，幼而颖异不群。7岁时，父亲给他讲解《孟子》，讲了一遍，他便能背诵，不差一言。众人夸赞，他毫无矜色。王俊彦叹曰：“我家积善百年，当有富贵的，难道就是此子吗？”18岁那年，考入最高学府——太学。3年后，参加戊辰科省试，名列前茅。殿试时，夺得第一名。
这年， 是宋高宗建立南宋的第22年， 即绍兴十八年(1148)。王佐时年21岁，是南宋第7位状元。
金殿传胪日，王佐趋拜进止，极合礼仪，高宗大为高兴，授他承事郎、签书平江军节度判官。还未赴任，便召为秘书省校书郎，掌校雠典籍。
秘书省的长官为秦熺。秦熺是当朝宰相秦桧的儿子，秘书省的官员纷纷巴结秦熺，从中渔利，惟王佐洁身自好，未尝妄交一语。他曾对同僚说： “唐三馆故事，丞相与京畿各县的县尉都是学士，岂可妄自屈事他人？”秦熺闻悉，愤恨不已，唆使监察官弹劾王佐。王佐上疏，请求祠禄，即去管理宫观，实则仅拿俸禄而已。高宗诏准，命他提举台州(州治临海，今属浙江)崇道观。
王佐初入仕途，便遭挫折。
二、贬知地方
王佐刚就任提举崇道观一职，父亲王俊彦病死，遂回籍服丧。丧满，适逢秦桧病死，秦熺也被斥逐，王佐被起用为秘书郎，职掌集贤院、史馆、昭文馆、秘阁的图籍，同时兼任玉牒所检讨。玉牒所掌修纂帝系及各帝在位年数，记政令赏罚、封域户口、年岁丰歉等。迁为吏部员外郎，吏部右司郎缺员，高宗诏令王佐兼领。
秦桧的妻子王氏上疏，乞请动用受赐的还未使用的恩数，自请“冲真先生”。王佐不同意，对执政们说： “妇人岂可称此名？从前误赐，有关部门不能主持正义，是失职，今天应当改正。况王氏封两国夫人，盖祖宗以宠亲王的配偶及外戚中的年尊者，怎能动辄援引，败坏礼制？应一起追夺。”但是，执政们未听从他的建议。后王氏病死，朝廷追夺“冲真先生”之号，众人无不恨当初没能采取王佐的建议。
王佐母亲的墓在山阴，被盗贼盗掘。王佐闻讯，来不及请假便奔回山阴。一天，盗贼被捉获，王佐和母弟王公衮欲手刃了他，亲友劝阻说： “按国法，此人当死，不要担心仇耻不雪。”王佐方罢休，将盗墓贼送交官府。王佐重新安葬了母亲后，还不忍心离开，后来朝廷一再催促，才回京任职。1个月后，案子审完，盗墓贼未被判处死刑。王公衮愤愤不平，杀了盗墓贼，割下他的头投案自首。王佐闻讯，乞请用他的官位来赎弟罪。高宗诏令百官议处此事。给事中杨椿等说： “《春秋》之义，复仇是正义的，王公衮无罪，王佐纳官赎罪的请求，可不予准许。”高宗诏准，命王佐从速就职。
绍兴二十九年二月，高宗诏拜王佐为起居郎，笔录皇上言行。王佐克尽职守，遇事径直奏言，多所裨益，高宗大加称赞。
王佐的得宠引起了一些官员的忌妒，他出任起居郎不到两个月，便横遭诋毁，甚至有些官员呼吁把他流放边地。高宗对王佐还是信任的，但迫于舆论的压力，让王佐出知永州(州治零陵，今属湖南)。
自入仕以来，王佐第一次到地方任职。他到任后，每次处理公事，属吏都抱着文牍立在数步外，不叫不敢近前。王佐时常与百姓交谈，有冤者让他们把冤屈吐出; 遇上无赖则一再诘问，直到他们屈服为止。王佐还经常延见官学的学生，劳问年长的老人。对于有才干的人，他竭力荐举。他还奏言永州的士人比道州(州治营道，今湖南道县)多，但贡举的名额仅是道州的1/ 4，请加以平均。不久，调任吉州(州治庐陵，今江西吉安)知州。吉州州治庐陵，号为难治，众人都觉得王佐将陷于纷杂的事务中，难以自拔。谁知，王佐处理得干净利索，庐陵大治。1年后，调任明州(州治鄞县，今浙江宁波)知州。
三、横遭排挤
王佐被任命为明州知州时，高宗已禅位太子赵
，是为孝宗。王佐奉诏入京言事，丞相张浚竭力推荐他，侍郎王十朋、舍人张孝祥也都说他可堪大用。王、张两人也都是状元出身，张孝祥是绍兴二十四年的状元，比王佐晚6年; 王十朋是绍兴二十七年的状元，晚张孝祥3年。已做了太上皇的高宗传谕王佐，将任用他为京官。不久，诏令下达，委任王佐为中书门下省检正诸房公事，负责处理中书门下省的文书，兼任户部侍郎。王佐力辞户部侍郎一职。因为户部有令，江东地区岁歉，于江西和籴粮食50万石，王佐认为江西一路绝凑不足此数，他若做户部侍郎，就得负责这项和籴任务，而这实难完成，故辞户部侍郎一职，愿任中书门下省检正诸房公事一职，或再到地方做官。孝宗乃诏令他为中书门下省检正诸房公事，兼侍讲。侍讲属翰林院，负责为皇上讲解经义。
不久，金兵南侵，丞相汤思退领江淮都督，统兵御敌。汤思退奏准孝宗，让王佐参谋军事。王佐对汤思退说： “敌人刚议和，忽又南侵，这不是他们主子的意思，是某些人邀功妄为。应选骁将精卒，乘他们骄怠猛击，敌军败退，主将势必受罚，我们可以从容料理此事。”但汤思退不久被罢相，王佐也罢参谋一职。
这时，适逢继母卧病，王佐乞请祠禄，以便侍养继母。孝宗不允，任命他代理吏部侍郎。王佐一再上疏请求祠禄，孝宗遂命他以直宝文阁的官衔出知宣州(州治宣城，今属安徽)，不久，调任建康府(府治江宁、上元，今江苏南京)知府、行宫留守。建康乃南宋别都，留守建康的，多是执政要员，惟王佐官微而以威望被擢为此官。朝野都明白孝宗有相王佐之意。
王佐刚上任，便破获了一起谋反案。
建康人朱端明等勾结官兵中的不轨之徒，图谋不轨。他们蓄谋已久，因时机不成熟而迟迟未举兵。王佐到任，他们害怕了，说此人精明，再不起事必定被他识破，不如乘他刚到任，先下手为强，遂约定在春季阅兵那天起事。谁知，他们的阴谋很快便被王佐侦知。一天，王佐坐堂，命人捕拿朱端明等首犯，审讯后立即批斩。然后，下令把其他几名要犯流放边地，其余人释而不问。一起谋反案就这样被破获了。建康府的要员都在堂中，起初还不知发生了什么事，见王佐批斩朱犯，才知道是怎么回事。了断此案后，王佐像往常一样批阅文牍，处理政务，好像那桩案子没发生一样。
不久，王佐调任平江(府治吴县、长洲，今江苏苏州)知府，还未赴任，便改知隆兴府(府治南昌、新建，今江西南昌)。王佐还未动身，便出事了。他辖下的上元知县李允升收受贿赂，未被察觉，借口治病辞官。就在王佐准备动身时，案子发了。一些妒恨王佐的官员乘机奏劾，说他放跑了李允升。结果，王佐被削官。
不久，奏劾王佐的官员中，有人犯事被贬，孝宗开始觉察他们的奸行，遂恢复王佐的官位，让他暂任提举台州崇道观，旋即命他担任饶州(州治鄱阳，今江西波阳)知州。不久，改知扬州(州治江都，今江苏扬州)。
王佐入京奏事，孝宗召见，对他的治绩大加赞扬，留他在京担任宗正少卿兼户部侍郎。孝宗去南郊祭天，让王佐扈从。
每次询问政事，王佐的回答都大令孝宗满意，孝宗甚为高兴。
王佐受宠，再次引起一些人的忌恨，他们寻找时机，排挤王佐。
就在这时，发运使史正志因渎职被贬。发运使掌漕运等事，归户部管辖。于是，那些忌妒王佐的人在贬谪了史正志后，硬把王佐牵扯进去，把他罢官。
四、镇压陈峒
1年后，孝宗起用王佐提举台州崇道观，旋即任命为福建路转运判官，佐转运使掌福建路财赋及监察州县官吏。不久，改知潭州(州治长沙、善化，今湖南长沙)。
在潭州，王佐又干出了几件大事。
淳熙六年(1179)正月，郴州宜章(今属湖南)人陈峒率众揭竿而起，他们向西进军，攻占了桂阳军(军治平阳，今湖南桂阳)、道州、连州(州治桂阳，今广东连县)若干州县，众至数千。
潭州隔衡州(州治衡阳，今属湖南)、永州与郴州、桂阳、道州相望。王佐闻讯，马上奏请朝廷发兵围剿。诏令还没下达，王佐便迫不急待地把流放在潭州的一个叫冯湛的人找来，对他说： “君若能戴罪立功，不仅可以雪前耻，而且还能重新做官。”冯湛请命。王佐说： “今天不能等朝廷的批复了，我把军队交给你。你既受命，就得剿灭叛贼。否则，军法从事！”然后传令，以冯湛为代理湖南路兵马钤辖，统制军队。当天，命冯湛从潭州官军及百姓中自选精兵800人，誓师出征。传令各州县兵皆听冯湛调度，怠慢者立诛。又出军令牌给冯湛，军队路过之处，秋毫无犯; 临敌畏缩不前; 因抢夺叛军财物而使叛军逃跑，凡此皆按军法严惩。
冯湛出征了。王佐却以擅自发兵奉诏待罪，等候处置。王佐没有考虑个人得失，奏请朝廷火速再派官兵进剿，又担心叛军在冯湛的进击下必定往南逃，应派兵拦截，但南部州县自己无权指挥，心情十分焦急。就在这时，孝宗赦免了他的罪过，命他以“节制会合诸路兵马”的官衔指挥围剿行动。王佐传令广南路将官黄进、张喜分屯要冲，防敌南逃。陈峒见冯湛大兵压境，南逃之路已被断绝，遂把抢掠的财物带上，退回了宜章。荆湖南路转运使奏称，陈峒等已退守岩穴，勿征调大军进剿，以防影响农业生产。王佐闻讯大怒，传檄荆湖南路转运使及各州县，说贼人虽退守但未失败，宜章地处荆湖南路、广南西路、广南东路三路交界处，草木丛生，出入莫测，不可大意。又奏言朝廷，说围剿方有头绪，若放松，贼必更加猖獗。他力请征调大军进剿。不久，获悉陈峒等正在大量制作毒箭，图谋大举。朝廷在招降还是进剿上犹豫不决。王佐上疏说：“从前，连州叛民李曦接受招安，朝廷大加犒赏，但不久复举兵反，如今成了陈峒的副手。从这事来看，若不一心讨伐，容他们不死，湖广之患不除。等击败叛军，诛杀首犯，宽赦胁从，也不算过晚。”最高军事机构枢密院仍主张招抚，但孝宗最终采纳了王佐的建议，命王佐亲临前线，督兵进剿。
王佐接旨，即日率军出征。大军悄悄向宜章进发，居民不受骚扰。
抵达宜章前线，王佐命冯湛于四月二十三日进屯阿卑山。二十九日深夜，王佐发令，命冯湛等于五月初一清晨，兵分五路进击。官兵大获全胜，陈峒等首领被杀。王佐下令宽恕胁从，开官仓发粮安辑，局势遂安。
朝廷论功行赏，王佐调任扬州知州，旋即命为京畿临安府(府治钱塘、仁和，今浙江杭州)知府。王佐上疏说： “人都有能与不能。天府，臣不能胜任。祖宗时，用人莫重于三司、开封，都选贤杰出任，号为‘储相’。权贵惮其威望，莫不敛避，故培养了大批名宦。自巡幸以来，用人渐轻，只要能献媚权贵，便算称职，沿袭非一日了。若使方正自守者担任，就像陆地行舟，绝不可行。即使臣想降心下气，周旋其间，但臣的赋性已定，如燥湿不可改变一样，终有难以自抑的地方。若让臣出任知府，只会加速臣的覆败而已。”他三次上疏，都未批准，遂就职。
五、寿终正寝
王佐就任临安知府，入见孝宗，孝宗特赐他金带，进官工部侍郎，兼临安知府，旋即进为代理工部尚书，兼临安知府，还兼任侍讲。不久，进为侍读，代理户部尚书，仍知临安。王佐做了3年临安知府，还兼着户部的事务，工作繁忙，但管理得头头有绪，事皆立办。贵臣权家敛手，不敢营私利。一年岁饥，贫苦农民把农具抵押于大户，借粮度日，但又担心明年无法进行生产。王佐闻悉，命开春之日，把农具还给他们，待秋收后还清借的粮米，谁若违背，立即惩处。民人无不拍手相庆。孝宗更加器重王佐，曾夜召他入宫，拿出御书的《三都赋》赐他，将委以大任。
就在这时，王佐的长子王履常病死。遂力请祠禄，孝宗挽留，王佐坚请，遂命他以宝文阁直学士提举江州(州治德化，今江西九江)太平兴国宫。
继母病死，王佐回家服丧。丧满，提举隆兴府玉隆万岁观。
淳熙十六年正月，孝宗禅位太子赵惇，是为光宗。光宗即位的第二年，即绍熙元年(1190)，王佐开始自己准备丧葬用具。他还很健康，众人都觉得奇怪。第二年二月十一日，王佐清晨起床，像往常一样读书，处理家务，不久，中风而死，享年66岁。
十一月四日，王佐被安葬在山阴县天乐乡竺里峰的一块平地上。
王佐娶同邑高氏为妻，高氏早死，续娶季氏，也先王佐而死。他有二个儿子，长子履常，次子克常，都先他而亡。有女4人，到王佐死这年，仅有次女在世，且次女的丈夫也已死。孙二人，孙女二人。
王佐死后3年，长孙王宿请山阴人、文坛名士陆游为祖父撰写墓志铭，对王佐的一生做了高度评价。铭曰：
惟宋中兴，三圣相承。
公听并观，以出贤能。
公奋于幽，有德有勋。
知我者天，用我者君。
蹈义秉节，迄至耆艾。
山立在庭，以道进退。
大夏方建，拱把毓材。
岂兹栋梁，万牛莫回。
生或忌之，亦叹其死。
我铭弗诬，用谂太史。
