一、从翰林院修撰到内阁大学士
嘉靖四十一年(1562)三月十五殿试，会试中式的299人参加考试。第二天，担任评卷的“读卷大臣”评阅试卷。第3天发榜，高居榜首的是申时行。
申时行，字汝默，长洲(今江苏苏州)人。长洲文化兴盛，名士辈出; 商业繁荣，商贾云集。申时行既有文人的才学，又有商人的机敏，凭借文才与机敏击败298个对手，一举夺魁，成为有明一代第61位状元。
状元例授翰林院修撰，掌修国史。申时行也不例外。入翰林院数年，进官为左庶子。左庶子是皇太子东宫左春坊的长官，职如皇帝的侍中。不过，申时行的具体职掌不是侍从东宫，而是以左庶子的身份掌理翰林院。此后，迁为礼部右侍郎，成为礼部的第二副长官。
在这段时间内，世宗、穆宗两位皇帝先后驾崩。隆庆六年(1572)六月初十，穆宗的皇太子朱翊钧即皇帝位，年号“万历”，是为神宗。
万历五年(1577)，申时行出任吏部右侍郎。吏部掌管官吏铨选，职权颇重，列六部的首位。
当时，处在一人之下、万人之上高位的内阁首辅张居正正在大力推行改革。张居正是申时行的“座主”(即殿试时的考官)，他对申时行极为器重，申时行出任吏部右侍郎，也是他的意思。申时行到吏部后，事事秉承张居正的心意，张居正大为高兴，以为得人。
就在这年，张居正的老父病逝。按照封建礼节，张居正须辞官回籍服丧3年。但张居正正在推行改革，神宗皇帝倚重于他，他一去，改革大业怎么办?户部侍郎李幼孜上疏建议“夺情”。“夺情”是出征将帅有父母之丧，因军务不能回家服丧，皇帝诏令移孝于忠，在军中戴孝。此议一出，张居正的政敌纷纷上疏反对。翌年三月，张居正迫于强大的舆论压力，回江陵(今属湖北)老家服丧。
临行，他荐举两人入阁，参与机务，一是礼部尚书马自强，一是吏部右侍郎申时行。神宗诏准，命马自强以礼部尚书兼文渊阁学士，申时行以吏部右侍郎兼东阁大学士，入阁办事。不久，申时行进为礼部尚书，兼文渊阁大学士。
张居正去后，内阁中还剩下吕调阳、张四纬两位阁臣。马自强、申时行入阁，阁臣增为4人。吕调阳年迈多病，很少到内阁办公，在内阁办公的仅张四纬、马自强、申时行3人。神宗皇帝有令，国家大事驰告张居正，叫他裁决; 小事由张四纬全权处理。申时行在内阁大臣中排名最后，仅充位而已。
二、与言官们争斗
万历十年六月，张居正病死，他死后不久，便遭到反对派的诬陷。张四纬出为内阁首辅。次年，张四纬老父去世，他回家守丧。这时，吕调阳已辞官回家养病，马自强也已病死。内阁中就数申时行资格老了，于是继张四纬出任内阁首辅。
内阁中又新进余有丁、许国、王锡爵和王家屏4人。4人中，许国是歙县(今属安徽)人，嘉靖四十四年第三甲第108名进士; 王锡爵是太仓(今属江苏)人，嘉靖四十一年与申时行同榜登科，名次申时行，为第一甲第二名，即所谓的“榜眼”;王家屏乃大同山阴(今属山西)人，隆庆二年(1568)第二甲第二名进士。申时行、许国、王锡爵的里籍都属南直隶，算是同乡，关系极为密切。王锡爵是御史李植等力荐入阁的，曾反对张居正“夺情”，有些名望。李植等与申时行不合，荐王锡爵入阁，原是为了削弱、牵制申时行的权力、行动，谁知，王锡爵入阁后很快便与申时行抱成一团，成为申时行最亲密的盟友。余有丁和王家屏势孤，只能依附于申时行、许国、王锡爵三人。申时行有效地控制了内阁。
在这种局面下，申时行振作起来，欲有所作为。
早在张四纬当政时，张居正便受到反对派的诬陷。万历十一年三月，神宗下令追革张居正的官衔，废止他的改革措施。作为内阁首辅的张四纬曾曲意巴结张居正，现在，他也鼓噪诋毁张居正，一改张居正时的做法，开通言路，起用被张居正贬抑的官员。张居正的余党很害怕，竭力巴结申时行以为助。从历史记载来看，申时行不大赞同张四纬的做法。但申时行执政后，却不得不沿着张四纬的路子走，务为宽大，起用稳重守成的官员，广开言路。他的这种做法，博得了大多数官员的赞誉。
然而，这种局面并未维持多久。
申时行广开言路，御史、给事中等言官活跃起来，纷纷指斥张居正执政时遏阻言路，历数其罪行。申时行是张居正的心腹之一，言官们在指斥张居正时，无意或有意地涉及到申时行。申时行表面上宽以待之，示有海量，内心却恨之入骨。后来，他实在难以忍让了，遂与言官们公开交锋，想方设法贬黜那些攻击张居正而涉及到他的人。
从文献记载来看，自万历十三年起，申时行便公开与言官对阵了。
这年，御史张文熙上疏，历数从前的阁臣专恣自断的4种表现： 各部各院都设《考成簿》，记录官吏功过，送内阁考查升降; 吏部、兵部铨选官员，都得经内阁认同; 督抚巡按办事，无不密谒内阁大臣请教; 内阁首辅奉诏拟旨，独自行事。申时行上疏论争，对前3条，他认为是内阁的职权，内阁中有徇私舞弊的可罢黜，但若因有一二个阁臣徇私舞弊就把内阁的职权削弱，未免因噎废食; 对最后一条，他说内阁首辅奉诏拟旨，从无专断之举，都同内阁其他大臣商议。神宗觉得申时行讲得有理，遂绌张文熙之议不用。
此后，言官与申时行的矛盾冲突更加激烈，内阁其他大臣也卷入。
“高启愚案”是言官与阁臣争斗的典型事例之一。
御史丁此吕上疏，揭发礼部侍郎高启愚主持南直隶乡试时，出题《舜亦以命禹》，是劝进张居正当皇帝。神宗将他的奏疏批示申时行处理。申时行说： “丁此吕以这种暧昧问题陷人于死罪，臣恐谗言接踵而至，不是清明王朝所应有的。”吏部尚书杨巍秉承申时行心意，建议将丁此吕贬出京师，神宗采纳。这下，惹怒了众言官，给事中、御史王士性、李植等纷纷上疏弹劾杨巍阿申时行意，闭塞言路。神宗又觉得他们讲得有道理，诏令罢免高启愚，丁此吕留任。申时行见状，遂与杨巍一同上疏辞官。内阁大臣余有丁、许国上疏反对留任丁此吕，许国是申时行的好友，采取一致行动，也上疏辞官，向神宗施加压力。于是，神宗维持原来的判决，贬丁此吕出京。言官们群起攻击许国，申时行奏请按情节轻重惩治众言官。言官们与阁臣更加对立，有如水火。
以申时行为首的阁臣与言官的争斗严重败坏了万历朝的政治，申时行的名声越来越坏。
三、排斥异己
与言官的争斗，使申时行声望大损，他也索性撕下宽宏大量的伪装，竭力排斥异己。
万历十八年，吏部尚书杨巍辞官，商丘(今属河南)人、户部尚书宋
调任吏部尚书。杨魏任吏部尚书时，党附申时行，事无大小，皆请示申时行。宋
掌吏部后，杜绝请托，奖廉抑贪，处罚了100多个贪官污吏，没向申时行请示。申时行大为光火，伺机报复。吏部第一司文选清吏司缺一名员外郎，宋
上疏，建议以吉水(今属江西)人邹元标充任。疏入，不见答复，宋
便再上疏催问。申时行拟旨斥责用邹元标不当，把邹元标贬谪南京。不久，有个叫刘文润的向官府交纳了一批粮食，想买个官做。吏部任命他为詹事府录事，即一个掌管文书的小官。申时行弹劾刘文润靠输粟而做录事官不当。实际上，当时殿阁中掌文书的官吏无不是输粟而得官的。宋
明白，申时行在录事这么个小吏上做文章，是冲着他来的。就连远在福建的一个叫李琯的官员也洞悉到其中奥妙，上疏指斥申时行报复、排挤宋
。宋
无法在吏部任职，上疏辞官，神宗未准。不久，宋
愤懑罹病而死。
秦王朱谊
乞封其弟为郡王，申时行赞同，大加帮助。但礼部尚书沈鲤认为朱谊
之请不合礼法，断然拒绝。神宗下诏称赞沈鲤做得对。申时行从此怨恨沈鲤，处处排挤他。沈鲤无奈，上疏辞官。申时行迫不及待地要拟旨放他回去，神宗道：“沈尚书是个好官，为何要他走? ”传旨慰留。申时行更加忌恨沈鲤。他有个党徒叫陈与郊，官为给事中。陈与郊曾替人向沈鲤求个考官做，沈鲤未准，也怨恨沈鲤。于是，申时行指使陈与郊弹劾沈鲤，把他赶出京师。陈与郊觉得自己出面弹劾太扎眼，便请同僚陈尚象去办此事，自己则背地里造谣中伤沈鲤。沈鲤实在无法在礼部任职了，上疏力辞，回了老家归德(今广西平果东北)，不再出仕。
像宋
、沈鲤这样因得罪申时行而横遭排挤的大臣，为数甚众。
就连好友许国也遭到他的排挤。
许国是在万历十一年四月入阁的，他为人耿直刚烈，心直口快，从不加以掩饰。他入阁后，站在申时行一边，回击言官对申时行的攻击，申时行极倚重于他，结为密友。万历十八年秋，西北少数民族进攻临洮(府治狄道，今甘肃临洮)，神宗召群臣商量对策。申时行主张维持从前的贡市以羁縻之，反对用兵。许国则认为非给予重创不足以令其臣服。神宗觉得许国言之有理，决定用兵。申时行从此对许国不满。不久，有个叫万国钦的上疏弹劾申时行，此人是许国的门生，申时行误以是他是受许国的指使，更加仇视许国，遂授意门生、给事中任让上疏弹劾许国，指斥许国是个蠢货，不配在内阁办事，想把许国赶出内阁。幸赖神宗皇帝器重，许国才得以保住阁臣的位子。
四、纵神宗玩乐
神宗是个荒淫的皇帝，日夜纵酒作乐，变着法子玩，置国政民事于不顾。作为内阁首辅，申时行不加匡谏，反而出谋划策，纵神宗游玩。
当时，有一种经筵制度，皇帝定期与担任经筵讲官的大臣讲论经义。神宗很讨厌这种活动，每到讲经日期，就传旨免讲。这么一来，招致一些大臣的规谏，神宗很生气，但又不能置之不理。申时行见状，献上一计： 经义可不必讲，每到讲经日，命讲官把他们的讲稿呈上即可。神宗很欣赏这一妙计，他可以借口自己看讲稿而停止讲经，至于看与不看，还不是自己说了算?即使不看，又有谁人知晓?经筵制度从此遭到破坏。
神宗皇帝最头痛的，还是那一道道的奏疏。每天，各种各样的奏疏有几十道，甚或上百道，御览、御批是一项极为繁重的工作。有个大理寺评事叫雒于仁，上了一道《酒色财气四箴》疏，历数神宗纵酒、好色、贪财、滥罚等劣迹。神宗大怒，吩咐申时行处理此疏，给雒于仁找个罪名，予以重罚。申时行劝神宗不要把此疏下发内阁，就留在宫中，由他出面，让
于仁滚回老家去。神宗也觉得雒于仁所言都是事实，张扬出去对自己也不好，就采纳了申时行的建议。申时行还告诉神宗： “以后遇到不好办的奏疏，不妨都采取这种“留中”——留在宫中的方式。这样，上疏人摸不着虚实，还以为皇上在认真考虑呢! ”神宗大喜，从此，处理奏疏又添了一项“留中”方式。
申时行这两项发明，使神宗皇帝有了更多的时间玩乐，他自然十分感激这位得力辅佐，申时行的内阁首辅位更加稳固。但朝政更加腐败，国家大事荒废，甚至连尚书、知府去职后，空出的职位都无人替补，就那么一直空着。
五、徇私舞弊
申时行时常凭借职权，徇私舞弊。他常常吩咐某个官员安排某某人为某某官职，嘱咐某个官员把某某人撤职查办。有些官员俯首听命，马上安排、查办; 也有一些官员不买账，那么，他们很快便会倒霉。
兵部尚书王遴就是因不买账而倒霉的大臣之一。
王遴是霸州(今河北霸县)人，嘉靖二十六年进士，极有才干，从绍兴(今属浙江)推官累迁至兵部尚书。一次，申时行把一个人推荐给王遴。此人姓罗名秀，原是太监滕祥的奴仆，花钱贿赂一些官吏，成为一名禁卫军军官。申时行为讨好滕祥，嘱咐王遴让罗秀出任军事特务机构——锦衣卫的佥书。王遴没有照办。申时行大怒，伺机报复。不久，神宗去观看宫室，宦官持他的御批去兵部要马匹。按惯例，御批当钤印，由司礼监送兵部，没有径直下发兵部的。王遴上疏，说此举不合礼法。神宗龙颜不悦。申时行见状，乘机拟旨责斥王遴擅留御批，大不敬。他的一些同党也纷纷上疏弹劾王遴。王遴无奈，辞官而去。
监察御史王国也是因为不买申时行的账而倒霉的。
王国是耀州(今陕西耀县)人，万历五年(1577)进士。王国为人刚正不阿，任监察御史不畏权贵，秉公执法，曾上疏弹劾权宦冯保。后以监察御史的身份巡按河南，考查吏治得失，正好遇上六年一次的京察——对京官的考核。申时行手书他不喜欢的19名官员的姓名交给王国，要王国寻找把柄加以贬斥。王国没有答应。于是，申时行起用监察御史马允登负责京察，王国佐理。诸御史都到了，马允登写下19人的名字，对御史们道： “这些人是社会舆论指斥的。”王国接过那份名单仔细看了一遍，正是申时行吩咐他查办而被他拒绝的那19人，他怒火中烧，叱曰： “这些人仅仅忤怒当朝执政罢了! 青天白日，何出此语?”马允登执意处置那19人，王国怒不可遏，上前便揍马允登，马允登吓得掉头便跑，王国穷追不舍。神宗闻知此事，把他们两人贬出京师。王国托疾辞官。
六、皇储问题上首鼠两端
神宗的长子是朱常洛，他的母亲王氏是慈圣皇太后的侍女。一次，神宗去朝见母后，遇上了王氏，一时冲动，临幸了她，遂有朱常洛。但神宗并不喜欢王氏，也不爱她生的朱常洛。朱常洛4岁那年，神宗宠爱的郑贵妃生下了朱常洵，子以母贵，朱常洵备受神宗的宠爱，神宗意欲立他为皇储。废长立少，是不合乎封建礼法的，公卿大臣怕神宗真的走这步棋，遂推内阁首辅申时行为首，联名上疏，请立朱常洛为皇储。神宗置之不理。
通过这次上疏，申时行彻底明白了神宗的心意——立朱常洵为皇储。申时行既想讨好神宗皇帝，赞同他废长立少，又怕此举得罪公卿大臣。想来想去，他决定采取首鼠两端的策略，在神宗面前赞同废长立少; 在群臣面前，则装作恪守礼法，反对废长立少。
一些大臣见神宗不听劝谏，便把矛头指向郑贵妃，颇多指斥。神宗见爱妃遭到贬斥，大为光火。申时行见状，献上一计： 官员上疏言事，范围限定在自己的职掌内，不是职权范围的，不得妄言; 各部、各院的奏疏，先交各部、各院长官，由他们审查，合乎规定的，才准上呈皇帝。神宗对此妙计大加称赞。从此，没人再敢指斥郑贵妃了。
但群臣建议尽快立朱常洛为皇储的呼声不断，申时行也装模作样地上疏劝谏了几次。神宗不能不有所表示了。万历十八年，他下诏说： “朕不喜鼓噪。最近，诸臣的奏疏一概留中，是痛恨一些人离间朕父子。若明年你们不再鼓噪，就于后年册立。否则，等皇长子15岁以后再说。”申时行急忙诫告诸臣不要再鼓噪了。
明年，工部主事张有德上疏，请订立册封仪式。神宗怒，诏令册立之事延期1年。内阁中也有疏上奏，请准备册立之事。当时，申时行适逢休假，主持内阁事务的许国出于对申时行的尊敬，上疏署名，把他列在首位。申时行闻知，密上一疏，说： “臣正在度假，那道奏疏实与臣无关。册立一事，圣意已定。张有德愚笨不谙大事，皇上自可决断册立之事，不要因一些小人鼓噪而影响大典。”这道密疏很快便传了出来，群臣见申时行首鼠两端，大为气愤。给事中黄大
上疏，弹劾申时行表面上赞同群臣立朱常洛为皇储的建议，背地里却迎合皇上的心意，拖延册立一事，以邀皇恩。内阁中书黄正宾上疏，弹劾申时行排挤、陷害同僚。结果，黄大
、黄正宾两人被罢官。
然而，高压政策未能使大臣们退缩，御史邹德泳再次上疏，指斥申时行首鼠两端。
申时行的心迹终于败露了，他见群臣激愤，担心大祸临头，遂上疏辞官。神宗诏准，许他乘驿站的车马归乡。
他做了8年的内阁首辅，没有多少建树，靠排斥异己、讨好神宗而坐相位。最后，身败名裂，灰溜溜地下台。
七、寿终正寝于老家
万历十九年八月，申时行回到了故乡长洲。这年，他年五十有七。他在老家度过了23年。万历四十二年，他年满八旬，神宗遣使存问。诏书到了申府大门，申时行咽气。神宗诏赠太子太师，谥号“文定”。
申时行有两个儿子，长子申用懋，次子申用嘉。申用懋是万历十一年第二甲第21名进士。他中进士，在相当程度上是靠父亲申时行的权势，御史魏允贞曾上疏揭露。神宗看在申时行的份上，没有追究。申用懋累官至兵部职方郎中。职方郎中是兵部职方清吏司的长官，掌天下舆图，即地图。神宗诏擢太仆寺的副长官——少卿，命他以太仆少卿的身份负责职方清吏司事务。再迁右佥都御史，代皇帝巡抚顺天(府治大兴、宛平，今北京)。崇祯(1628～ 1964)初年，从兵部右侍郎升为左侍郎，再迁为兵部尚书，以病乞归。死后赠官太子太保。申用嘉举人出身，官至广西参政——广西布政使的属官。
申时行之孙申绍芳，万历四十四年第三甲第207名进士，官至户部第一副长官——左侍郎。
