1241年，身染重病的窝阔台下诏，命征讨钦察、俄罗斯等未服诸国的术赤的次子拔都和窝阔台的长子贵由班师返回蒙古本土。1242年，窝阔台病死，而贵由尚在途中，贵由的生母、皇后脱列哥那临朝摄政。成吉思汗的幼弟斡赤斤见汗位虚悬，趁机率兵欲夺汗位，结果遭到脱列哥那的责难，不得不引兵返回。

按照蒙古习俗，汗位的继承人要经过忽勒台(诸王大会)选举，本来诸王的汗位继承人是拔都，但拔都拒不赴会，故皇位迟迟无法确定，直到五年后，拔都才派弟弟别儿哥代替他出席忽勒台。因此，贵由在脱列哥那力争下，成为蒙古第三任大汗。

脱列哥那在摄政的五年中，擅弄权术，对推行“汉法”的耶律楚材及蒙古大臣极力排挤。因此，贵由即位之初，所面临的是蒙古内部局势动荡，宗王们各自为政，中央权力开始削弱，政事愈坏，民不聊生的局面。

贵由即位不久，脱列哥那病死。摆脱了母亲的束缚后，他开始整理朝政。首先就是将欲谋汗位的斡赤斤处死，接着就把母亲宠信的奥都刺合蛮借故斩杀，女巫法提玛沉尸水中。然后陆续起用被母亲罢免的官员。

贵由一心想使自己的名声超过父亲窝阔台，以得到众人的拥戴。结果所作所为，皆学虎不成反像猫，父亲窝阔台优秀的一面他没学到，反而学会了学着父亲的样子，昼夜沉溺于酒色不能自拔，使本来就体弱多病的身体日渐虚弱，并因此常常因病不理政务，重大事情皆委付亲信大臣镇海、合答裁决。

贵由最担心的是对他皇位有威胁的拔都，因此借口讨伐西方，于1248年亲率大军，离开和林，浩浩荡荡向西进发。拖雷的妻子唆鲁和帖尼得知贵由此举的目的是想杀掉拔都，于是秘密派人通知拔都，拔都闻讯后，急忙厉兵秣马，整军待战。可贵由在途中就因病死去，从而避免了一场皇室内战。

享年四十三岁，在位二年，安葬于叶密力。

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