397年，沮渠蒙逊和堂兄沮渠男成起兵反后凉吕光，占据凉州。但沮渠蒙逊和沮渠男成见自己的羽毛尚未丰满，暂时不便于由自己出面称王称帝，便把段业推为凉州牧。两年之后，沮渠蒙逊就起兵杀掉段业，自己当上了凉州牧。

刚开始，沮渠蒙逊感到国力不够强盛，于是就与周围邻国建立了和睦的外交关系，忍辱偷生地度过了九年。九年之后，沮渠蒙逊自感北凉羽翼丰满，便亲率大军进攻南凉，夺得了南凉国都姑臧。412年，沮渠蒙逊迁都姑臧，改称河西王。随后又屡败南凉，南凉景王自感不是对手，便主动向沮渠蒙逊求和，并以老臣太尉俱延为人质，总算沮渠蒙逊同意退兵。

在出兵南凉的同时，沮渠蒙逊也向西凉用兵。410年，沮渠蒙逊打败西凉太子李歆，公元420年，又设计将西凉军队打得全军覆没。421年，沮渠蒙逊又攻取西凉的敦煌，占有了整个凉州地区。

接二连三的胜利使沮渠蒙逊趾高气扬，不可一世，正想进一步扩大武力时，突然于433年病死。

享年六十五岁，在位三十二年，安葬地不详。

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