557年，宇文护废黜宇文觉，迎立宇文毓为天王。

宇文毓在做地方官的时候，就留下了显着的政绩，深受当地老百姓的爱戴。等到现在做了皇帝，他就急于亲政，以便施展自己的抱负。宇文护见他聪明能干，也就顺从了他，于559年上表归政。

宇文毓亲政后，提倡节俭，不用丝绸锦绣雕刻之物;严禁贪污，清查吏治;还特别重视发展文化，专门召集了八十余名文人编成《成谱》五百卷，为当时学术文化的发展作出了贡献。对外他又打退了吐谷浑的侵犯，威望与日俱增。

宇文护深受宇文觉之害，担心威信日增的宇文毓会对自己不利，便于560年下了毒手，指使亲信专管御膳的膳部中大夫李安，在糖饼中放了毒药，宇文毓吃后头晕目眩，上吐下泻，鼻口流血，虽经御医百般诊治，还是不见好转。宇文毓这个励精图治的皇帝，就这样辞别了人间。

终年二十六年，在位三年，安葬于昭陵。

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