15世纪70年代，欧洲殖民者发现圣多美岛和普林西比岛时，岛上可能是无人居住。1471—1472年，葡萄牙人若昂·德桑塔伦和佩德罗·埃斯科巴尔首先来到这里。1485年，葡萄牙国王若奥二世把这个群岛作为世袭封地，赠予他的侍臣若奥·德·帕维亚。1486年，第一批白人殖民者来到岛上。葡萄牙人开始流放犯人和驱逐犹太人到这里，在甘蔗种植园里劳动。最初，送来的除成年人外，还有大约2000名犹太儿童。这些儿童受到基督教的洗礼后，被迫离开父母，于1494年到达这里。由于疟疾和其他热带疾病，夺去很多儿童的生命。截至1499年，其人数已减少到600人。到1532年，还活着的只有五六十人。

圣多美和普林西比除了生产糖之外，还处于通往东方的漫长航线上。同时，它又是同西非海岸进行贸易的理想中心。因此，葡萄牙非常重视这个地方。1522年，葡萄牙正式宣布圣多美和普林西比为它的殖民地。从非洲大陆掠卖而来的奴隶，除部分留在岛上种植园里劳动外，大部分被运往南北美洲。圣多美和普林西比则成为奴隶贸易的市场和转运站，给殖民者带来了巨额的利润。

16—18世纪，这里的甘蔗种植园都由奴隶耕种。奴隶劳动带来岛上经济的发展和繁荣。殖民者的奴隶制度，遭到奴隶们的不断反抗。1530年，圣多美发生第一次奴隶起义，领导者是约安·加托。1585年，阿马多尔领导的奴隶起义最为著名。阿马多尔率领由一些逃走的奴隶和来自安哥拉的奴隶后裔组成的起义队伍，包围了首府圣多美城。他的游击队一度解放了圣多美岛2/3的土地，自己也被尊为国王。1596年，起义失败，阿马多尔被俘牺牲。但是，逃亡到丛林中的奴隶仍不断向殖民者发动一次次的进攻。17世纪，圣多美岛曾被荷兰殖民者短期占领。

奴隶制被废除后，圣多美和普林西比的经济逐渐衰退。欧洲殖民者便从安哥拉、莫桑比克、佛得角群岛等地运来大批劳工，开辟咖啡、可可、油棕榈种植园，实行强迫劳动。咖啡和可可代替甘蔗，成为岛上的主要作物。这里的经济又重新恢复繁荣。从各地来到这里的尼格罗人各族，经过长期的共同生活，逐渐融合，形成“圣多美民族”。

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