第二次世界大战后，圣多美和普林西比人民反对葡萄牙殖民统治的斗争日益高涨。1952—1953年，岛上的居民拒绝为殖民者做工。他们开始逃避所谓“公共工程”劳动，许多人躲在森林里。人们由罢工发展为武装反抗。1953年2月，圣多美岛人民掀起了一次大规模的暴动。暴动中，一名葡萄牙殖民军官被击毙。葡萄牙殖民当局进行血腥的镇压。殖民军队烧毁房屋，逮捕所有的嫌疑分子，同时实行大屠杀。据统计，不到一个星期的时间里，就有1032名居民惨遭杀害。巴托帕村被认为是反抗中心，遭到最疯狂的镇压，发生了最残酷的大屠杀。后来，这个村变成葡萄牙殖民者暴行的象征。殖民当局的残酷镇压并不能阻止民族解放运动的发展。1953年以后，圣多美和普林西比不断掀起罢工运动的浪潮。

同时，在葡萄牙大学读书的青年学生的民族意识和解放要求也逐渐增长。他们积极进行活动，以唤起岛上人民在文化和政治上的觉醒。他们还参加了在混血种青年和有特权的黑人中秘密进行的“重新非洲化”的活动，并且学习和研究马克思列宁主义理论。

1960年9月，米格尔·特罗瓦达(Miguel Trovoada)等人组织了“圣多美和普林西比解放委员会”。这个政党的目的是实现圣多美和普林西比的独立，把这两个岛合并成一个整体，其总部设立在加蓬的利伯维尔。1961年4月，该党主席特罗瓦达参加了在摩洛哥的卡萨布兰卡举行的葡萄牙殖民地民族主义政党和团体会议。这次会议研究了加快解放葡萄牙殖民地的共同行动，并决定建立一个组织，将常设机构设在拉巴特。

圣多美和普林西比解放委员会在圣多美岛建立了一个秘密组织，领导民族解放斗争。1963年8月，组织了全岛规模的大罢工，要求提高工资和改善生活条件。同年，罢工斗争达到高潮，岛上90%的工人都卷了进去。但这个政党的力量并不太强，且遭到葡萄牙殖民当局的镇压，许多劳动者和爱国主义分子经常失踪。该党的许多干部被逮捕后，有些人因感到前途无望，发生动摇，放弃斗争。然而，党的主要领导人对前途仍充满信心。

1965年10月，圣多美和普林西比解放委员会总书记托马斯·梅德罗斯和另一名代表出席了在达累斯萨拉姆举行的“葡属殖民地民族主义组织会议”的第二次代表大会。梅德罗斯在会上发表讲话。他对安哥拉人民解放运动、几内亚和佛得角非洲独立党和莫桑比克解放阵线的斗争表示赞扬，并指出，圣多美和普林西比“走上武装斗争的道路，固然有地理因素所造成的困难，但并不是不可解决的”。这表明，圣多美和普林西比解放委员会决心在困难的条件下，坚持斗争，以夺取最后的胜利。

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